近几年，靶向PD-1/PD-L1轴的免疫治疗不断升级，从最初的单一靶点抗体，到如今炙手可热的PD-1/VEGF双特异抗体、PD-L1 ADC以及多种联合治疗方案，临床和资本的关注点正在持续前移。SSGJ-707等重磅交易的出现，不仅验证了免疫检查点赛道的商业价值，也再次提醒行业真正决定差异化和天花板的，往往不是“要不要做免疫”，而是从哪个靶点切入、如何切入。顺着这一思路继续追问，一个看似基础却始终没有标准答案的问题再次被提及：同样围绕PD-1/PD-L1这一免疫轴，靶向PD-1与靶向PD-L1究竟意味着怎样不同的生物学逻辑和临床取舍？要理解二者的差异，仍需从PD-1/PD-L1信号通路本身谈起。
一、PD-1/PD-L1信号轴作用机制概述
程序性死亡受体1（Programmed Death Receptor 1，PD-1）是表达于活化T细胞表面的抑制型受体；其配体程序性死亡配体1（Programmed Death Ligand 1，PD-L1）可由肿瘤细胞及抗原呈递细胞（APC）表达。在肿瘤微环境（TME）中，PD-L1与T细胞上的PD-1结合，触发下游抑制信号，导致T细胞耗竭（功能丧失）、细胞毒性下降和免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1相互作用可以恢复T细胞的增殖与细胞毒性，从而恢复或放大抗肿瘤免疫反应。
Figure1. Mechanisms of the response to anti-PD1/PD-L1 immunotherapy [1]
二、靶向PD-1 VS 靶向PD-L1
当前肿瘤免疫治疗中，针对PD-1/PD-L1信号通路的靶向策略已成为核心方法，主要包括靶向PD-1抑制剂、靶向PD-L1抑制剂，以及二者与其他免疫检查点或治疗组合的创新方案。至于靶向PD-1和靶向PD-L1哪个更优？目前业内的共识是：靶向PD-1的策略在临床疗效广度和深度上略占优势；而靶向PD-L1在安全性、联合开发灵活性和差异化设计上更具潜力。
- 从作用机制上看，靶向PD-1阻断更彻底。因为PD-1位于T细胞表面，靶向PD-1不仅可以阻断PD-1与PD-L1的相互作用，还可以阻断PD-1与PD-L2的结合。由于PD-L2在某些肿瘤和炎症微环境中表达并不低（如肺、头颈部），所以靶向PD-1能更全面解除T细胞抑制，这也是业内认为PD-1疗效略优的重要生物学原因。但靶向PD-L1更具选择性。PD-L1主要位于肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC）表面。靶向PD-L1不仅可以阻断PD-L1与PD-1相互作用，还可以阻断PD-L1与B7-1（CD80），但不能阻断PD-1与PD-L2。
- 从临床疗效看，靶向PD-1更“主流”。通过比较靶向PD-1药物（如：Keytruda、Opdivo、汉斯状®）和靶向PD-L1药物（如：Tecentriq、Imfinzi、Bavencio）发现，无论是适应症数量、临床ORR/OS表现、一线治疗占比，还是跨癌种泛化能力，靶向PD-1效果更有优势，而且在 NSCLC、黑色素瘤、胃癌等核心适应症中，PD-1更容易成为一线方案。
- 但是，从安全性看，靶向PD-L1更具优势，这是PD-L1经常被低估的一点。因为，靶向PD-1是作用于所有T细胞，而靶向PD-L1更偏向肿瘤/免疫微环境局部。所以，靶向PD-L1的自身免疫毒性（irAE）略低，尤其是在肺炎、甲状腺炎和肠炎中。这也是 Imfinzi 在放化疗后巩固治疗中优势明显的原因之一。
- 从联合与创新潜力看，PD-L1正在逆袭。由于PD-L1表达在肿瘤细胞表面，更适合作为“锚点”进行结构设计。所以药物的创新形式更偏向于PD-L1，比如PD-L1×TGF-β和PD-L1×TIGIT双抗。尽管目前在研药中也有PD-1×VEGF和PD-1×CTLA-4双抗，但数量均少于PD-L1×VEGF和PD-L1×CTLA-4双抗。此外，靶向PD-L1更适合ADC或递送型药物，因为其在肿瘤细胞表面表达，内吞能力相对更友好。目前靶向PD-1/PD-L1轴的ADC、免疫刺激型偶联药物几乎都是PD-L1。
既然靶向PD-L1安全性和创新潜力都优于PD-1，那为什么大家还在选PD-1呢？那大概是因为靶向PD-1已被临床医生高度认可、适应症广、市场教育成本低，而且成功路径清晰，尤其在中国。毕竟对一个公司来说，做一个差异化靶向PD-1药物的风险要小于创新靶向PD-L1新药。但靶向PD-L1是可以避开PD-1红海，而且更适合做双抗、ADC和放化疗/新辅助联合，长期创新空间更大。如何选择具体看公司考量，如果考虑临床成功率，想快速放量，靶向PD-1更优；如果想创新开发差异化药物（如双抗、ADC）且长期布局，靶向PD-L1则更有潜力。
参考文献：
[1] Tang Q, Chen Y, Li X, et al. The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers. Front Immunol. 2022 Sep 13;13:964442.
