Cadherins（CDH家族）靶点

Cadherin 超家族在进化上高度保守，但在人类及其他哺乳动物中，其分类体系、结构特征与功能分工最为清晰，也最直接关联疾病研究与药物研发。根据胞外结构域组成、胞内尾部特征及功能差异，哺乳动物 Cadherin 超家族通常分为以下几大子家族：经典型Cadherins（Classical Cadherins）、原型Cadherins（Protocadherins）与非典型Cadherins（Atypical Cadherins）。

Figure 1. Main structures and functions of three cadherin subfamilies [1]

2.1 经典型Cadherins（Classical Cadherins，药物研发最相关）

经典型Cadherins是哺乳动物中与药物研发关联度最高的CDH家族成员。其胞外区通常由5个cadherin repeats（EC1–EC5）构成，依赖Ca²⁺维持天然构象，经单次跨膜区锚定于细胞膜，胞内尾部含p120-和β-catenin 结合位点，可连接细胞骨架形成黏附连接。功能上，该类蛋白介导稳定的细胞-细胞黏附，在上皮完整性维持及EMT、肿瘤侵袭转移中发挥核心作用。人类代表靶点包括CDH1、CDH2、CDH3、CDH5、CDH6；非人类模型中亦存在结构更复杂的Classical Cadherins（如G-cadherin，棘皮动物）。该类靶点已被广泛用于抗体和ADC开发，但对天然构象和表位选择高度敏感。

2.2 非典型Cadherins（Atypical Cadherins，结构高度多样）

非典型Cadherins是一类结构高度多样的 CDH 家族成员，其胞外区通常含有大量cadherin repeats，并可伴随EGF-like或LamG等结构域，胞内尾部多不含经典catenin结合位点。该类蛋白在细胞极性建立、组织形态建成及多条信号通路调控中发挥重要作用。人类代表性靶点包括CDH17、CDH23、FAT1–FAT4、DCHS1/2；非人类模型中亦存在进化保守成员（如FAT类cadherins，棘皮动物）。近年来，该类靶点在实体瘤中的研发关注度逐步提升，但其超大分子与构象复杂性对抗体和ADC开发提出了更高挑战。

2.3 原型Cadherins（Protocadherins，以神经系统为主）

原型Cadherins是Cadherin超家族中以细胞识别功能为主的一类成员。其胞外区通常包含6-7个cadherin repeats，依赖Ca²⁺稳定构象，但胞内尾部缺乏典型catenin结合位点，不直接介导稳定的细胞骨架连接。原型Cadherins主要参与神经系统发育、突触形成及神经回路精细调控。人类代表成员包括PCDH7、PCDH9、PCDH10及PCDHα/β/γ基因簇；在非人类物种中亦发现功能保守成员（如PCDH9，棘皮动物）。该类靶点在肿瘤药物开发中的直接应用有限，目前研究重点更多集中于神经疾病相关领域。