近一年，PD-1免疫治疗领域再次迎来密集进展。从多款抗PD-1单抗在新适应症中的III期临床成功，到双特异性抗体、联合治疗方案不断刷新疗效边界，PD-1靶向药物依然稳居肿瘤免疫治疗的“核心赛道”。本文系统梳理了PD-1全球在研格局、药物类型及最新研究进展，帮助读者全面理解PD-1靶向治疗当前所处的位置。
一、PD-1靶向药物全球总体格局
不完全统计，全球目前有700+靶向PD-1药物在研，围绕该靶点的药物开发总体呈现“数量大、类型多、全球化布局”特征。其中，已上市药物有22款（单克隆抗体有19款，双特异性抗体3款），处于临床前和药物发现阶段的药物有470多款，在临床阶段的有186款（I期和I/II期有118款，III期有29款）。药物类型丰富，包括单克隆抗体、双特异/多特异抗体与大量的联合治疗方案。目前，主导全球化注册与大型III期试验的还是以跨国大型药企（如Merck、BMS、Roche、AstraZeneca、Pfizer等）为主；中国与亚洲创新公司（如Akeso/康方、BeiGene/百济、Junshi/君实、Henlius/复宏汉霖、Innovent/信达等）则在双特异与本土注册路径上展现强劲推进力。总体来看，PD-1赛道正从“单一药物竞争”向“多模态、差异化技术路线”快速演进。
二、PD-1靶向药物类型及进展
如前所述，PD-1靶向药物已从传统的单克隆抗体扩展到双特异/多特异抗体、探索性小分子PPI抑制剂与大量的联合治疗方案。当前PD-1靶向药物以单克隆抗体为绝对主体，占全部在研及已上市项目的约65-70%；双特异性/多特异性抗体占比约15-20%，是近年增长最快的技术路线；联合治疗方案（以PD-1抗体为核心的组合）约占10%左右；其他药物类型（如细胞疗法、融合蛋白、免疫疫苗等）约占5%左右。
注：区别与PD-L1，目前尚无可追溯的直接靶向PD-1的抗体偶联药物（ADC），关于靶向PD-1与PD-L1的差异>>
2.1 PD-1单克隆抗体
PD-1单克隆抗体是抗肿瘤免疫治疗的奠基产品，通过阻断T细胞表面的PD-1受体与其配体（主要是PD-L1）结合，解除免疫抑制信号，从而激活肿瘤特异性免疫应答。这类药物最早进入临床并获批，构成了免疫检查点抑制剂的核心管线。代表性药物包括：
- Pembrolizumab，商品名为Keytruda，由Merck开发，于2014年首次获FDA批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤。适应症已逐步扩展到非细小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌、MSI-H结直肠癌、头颈癌、肾癌等18种癌症。2025年3月，KEYNOTE-811试验数据显示其与曲妥珠单抗及化疗联用显著改善 HER2+胃食管癌患者存活指标，获FDA批准一线治疗方案
- Nivolumab，商品名为Opdivo，由BMS开发，是紧随Keytruda之后上市的一款PD-1抗体药，是多种实体瘤（包括NSCLC、黑色素瘤、肾癌等）标准疗法。2025年，FDA扩大其与ipilimumab 联合用于MSI-H/dMMR结直肠癌的一线适应症，同时维护其单药和联合疗法的位置。
- Cemiplimab，商品名为Libtayo®，是由Regeneron Pharmaceuticals（再生元）与Sanofi共同开发的PD-1抗体，于2018年首次获得FDA批准上市，用于治疗无法手术或放疗的局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC），成为首个获批这一适应症的免疫检查点抑制剂。此后，Libtayo的适应症持续扩展。
此外，2025年还有多款新一代PD-1单抗在临床研究中取得了实质性突破或显著数据更新，体现出更广泛适应症拓展和更优疗效潜力。如：
- Sasanlimab（PF-06801591），一款由辉瑞开发的PD-1人源化单抗，它重点探索在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的价值。2025年的III期CREST试验数据显示，sasanlimab联合卡介苗（BCG）作为诱导治疗显著提高了事件-自由生存（EFS），与单用BCG相比疗效更优，虽然整体生存尚无显著差异，但其在特定高风险患者中的优势显现，有望改变NMIBC免疫治疗标准。
- Penpulimab（AK105），一款又Akeso开发的PD-1单克隆抗体，在2025年获得了美国FDA批准用于治疗非角化型鼻咽癌，是国产创新药登陆美国市场的重要里程碑，展现了中国创新PD-1抗体在全球注册与多区域适应证拓展能力。Penpulimab的批准强化了PD-1抑制剂在实体肿瘤中的应用边界，有望进一步推升其在全球产业链中的话语权。
PD-1 单抗趋于成熟，上市药物的研发重心逐渐转向给药方式优化（皮下形式、长效制剂）及联合方案验证。此外，多家企业在特定族群、肿瘤分型和生物标志物导向上开展精准免疫疗法研究，以提升疗效和减少免疫相关不良反应。
2.2 PD-1双特异性/多特异抗体
PD-1双特异性抗体（BsAb）在单一分子内同时靶向PD-1与另一免疫调节或肿瘤相关通路（如 VEGF、CTLA-4、IL-2α等），旨在实现免疫激活与肿瘤微环境改造的协同治疗效果。代表性已上市药物包括Ivonescimab（PD-1 x VEGF）和Cadonilimab（PD-1 x CTLA-4）。二者均是由康方生物（Akeso）开发的PD-1双特异性抗体，目前已在中国获批上市，适应症分别是复发/难治性宫颈癌、局部进展/转移性非鳞NSCLC，这标志着PD-1双抗已经从临床早期探索进入到真实世界治疗路线。2025年有突破性临床研究进展的PD-1的双/多特异性抗体药物还有：
- LM-299是由LaNova Medicines开发的一款PD-1 × VEGF双特异性抗体，针对PD-1及血管生成因子（VEGF）。该药已于2024年在中国启动I期临床试验招募用于实体瘤患者，目前仍处于I期首阶段研究，以评估安全性、耐受性与早期疗效信号。
- CR-001是由Crescent Biopharma开发的一款PD-1 × VEGF双特异性抗体，公司计划于2026年启动I/II期临床试验，采用一种新型四价PD-1与VEGF结合架构，聚焦实体瘤免疫与抗血管生成联合策略。
- BI363，由Innovent开发，是一款PD-1联合IL-2α偏置的双抗在2025 ASCO会议上公布了多适应证口头数据，展示在黑色素瘤、CRC、NSCLC等适应症上的早期信号。
- CS2009，由基石药业自主设计开发，是一款PD-1 x VEGFA x CTLA-4三特异性抗体，旨在通过多维度协同效应提高抗肿瘤免疫疗效。与传统PD-1抗体不同，CS2009的分子设计兼顾免疫检查点阻断、血管生成抑制及T细胞激活机制，有望覆盖对单一免疫治疗反应不足的实体瘤患者。2025 ESMO大会上，基石药业首次披露了CS2009的I期临床初步数据，显示其安全性可控。目前，CS2009的II期多队列临床试验在澳大利亚完成首例患者入组，并在中国获国家药监局（NMPA）批准用于联合治疗 IND。II期试验采用多队列并行扩展设计，涵盖非小细胞肺癌、肝细胞癌等多种实体瘤适应证，计划在全球多个中心同步推进。
此外，在2025年的BD交易市场上，PD-1/VEGF类双抗研发也引发产业合作热潮。BioNTech与BMS签署高达110亿美元的战略合作，以联合开发BNT327（PD-L1 × VEGF）为代表的双靶抗体产品，这也显示跨国企业对双抗抗肿瘤潜力的重视。双特异/多特异抗体仍多处在早中期临床阶段，但其特色机制与产业大规模BD交易表明这一技术路线将成为PD-1协同免疫疗法探索的重要方向。
2.3 联合治疗策略：PD-1+多模式协同
联合治疗已成为PD-1靶向药物研发的核心路径之一，旨在克服单一阻断免疫检查点的局限性，提高疗效和响应率。代表性联合策略包括：PD-1 + CTLA-4双检查点阻断、PD-1 +化疗/靶向药和PD-1 +新型免疫调节剂等。
PD-1 + CTLA-4双检查点阻断以nivolumab与ipilimumab联用为代表，在MSI-H/dMMR结直肠癌等显示更高响应率；PD-1 +化疗/靶向药以pembrolizumab联用trastuzumab及化疗为例，用于HER2阳性胃癌显著改善PFS与OS，目前已被纳入一线方案；PD-1 +新型免疫调节剂，如 Replimune开展RP1（病毒疗法）与nivolumab的组合临床开发，用于晚期黑色素瘤，目前正申请进入审批阶段（优先审评）。联合治疗策略不断通过三期数据巩固临床地位，并拓展PD-1抑制剂的潜在受益人群，是免疫治疗未来发展不可或缺的一部分。
2.4 其他靶向PD-1药物
除以上药物类型之外，业内也正在积极探索其他创新药物类型来靶向PD-1通路或更高效重启抗肿瘤免疫。这些策略尝试突破抗体的局限性，通过细胞疗法、融合蛋白及疫苗等手段，以期在耐药、低反应性肿瘤中实现更强效或更持久的免疫激活。
自体CAR-T/免疫细胞疗法是研发重点之一。一类创新方向是构建PD-1抗体成分融合或敲除 PD-1 的CAR-T细胞。如北京天科雅公司，拥有包括CHECK-T、TRUST、TURBO-T等多项细胞改造技术平台，其中一个重点方向是构建能够分泌抗PD-1抗体或整合免疫检查点阻断机制的工程化T细胞产品，以提升实体瘤免疫疗法效能，突破传统免疫检查点抑制与细胞疗法在实体瘤中的局限性。旗下候选如TC-E202是一种加载抗PD-1单链抗体的TCR-T注射液，用于HPV阳性复发/转移性宫颈癌的临床探索，标志着中国在内源分泌抗PD-1元件的细胞治疗 临床应用上的创新尝试。
融合蛋白也是重要布局方向。如Innovent的IBI363，是一种全球首创的PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白。该药物通过一端阻断PD-1/PD-L1通路解除免疫抑制，另一端激活IL-2 信号，选择性促进肿瘤特异性T细胞的激活和扩增，从而提高免疫效应。IBI363在中国、美国和澳大利亚开展I/II期临床研究，并因其对局部晚期或转移性鳞状NSCLC及晚期黑色素瘤的潜在益处，被美国FDA授予快速通道资格并获中国NMPA突破性疗法认定，显示出良好安全性和临床信号。再比如正大天晴自主研发的TQB2868，一款PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，该分子不仅阻断PD-1/PD-L1信号以解除免疫抑制，还中和肿瘤微环境中的TGF-β抑制信号，从而重塑肿瘤免疫微环境。TQB2868联合盐酸安罗替尼及化疗用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的II期数据表现亮眼，客观缓解率显著提升，并已获国家药监局批准开展III期注册临床试验，成为全球首个进入III期的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白。
整体而言，这些非抗体策略多数仍处于临床前或 I/II期早期临床阶段，但代表了“从单一抗体向智能细胞与多功能分子疗法转型”的趋势，未来有望补充或提升现有PD-1抗体的治疗覆盖与耐药应对能力。
