抗体药物偶联物（ADC）近年来一直是生物制药行业最热门的领域之一。辉瑞、艾伯维、阿斯利康、默克等药企巨头正在斥资数十亿美元购买靶向癌症治疗的突破性技术。根据市场情报公司Evaluate的最新报告，2023 年，以ADC为重点的并购和合作活动总额近1000亿美元，是2022年类似交易价值的三倍多，是 2019 年的九倍多。仅2023年，中国公司开发的ADC 候选药物获得占全球 ADC 授权交易的40%以上。目前，全球有近400个ADC药物正处于研发中，其中，处于临床阶段有近200项。那ADC究竟有何魔力？目前的热门靶点及入局药企又有哪些呢？
1、什么是ADC？
ADC主要由单克隆抗体、连接子和细胞毒素三部分构成。它结合了抗体药和化药的作用优势，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一。其中，抗体作为ADC药物的“导航仪”，具有靶向功能，能够与肿瘤细胞表面抗原特异性结合然后发生内吞（更多关于抗体内吞>>），将细胞毒素带到肿瘤细胞并发挥毒性效应。连接子是抗体和药物之间的桥梁，控制癌细胞内药物的释放，在决定ADC的药代动力学特性、选择性、治疗指数方面起着主要作用。细胞毒素又称ADC有效负载或 ADC payload。作为ADC药物的“子弹”，有效负载活性和理化性质会直接影响ADC药物的抗肿瘤功效（更多关于细胞毒素>>）。
Figure 1. The structure of ADC [1]
2、热门ADC药物靶点
如前所述，目前，ADC药物临床项目有近200项，其中有十几项进入了临床3期，而处于临床I期项目有近130项。较为热门的靶点包括HER2、CLDN18.2、TROP2、B7-H3、FRα、CD33、ROR1、CD70、IL3RA、Nectin-4等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是HER2，其次是CLDN18.2，这里重点介绍几个比较热门的靶点。
2.1 HER2
HER2，又称为人表皮生长因子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。目前已发现HER2在多种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。
目前全球有3个靶向HER2的ADC药物已获批上市，分别是T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。其中，T-DM1是由ImmunoGen&罗氏&基因泰克联合开发的首个实体瘤ADC类药物，批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌。T-DXd是由阿斯利康和第一三共联合开发的HER2 ADC药物，是第二个获批上市的HER2 ADC，用于治疗难治性HER2+转移性乳腺癌。RC48是由荣昌生物开发的一款HER2 ADC药物，是国内首个获批的国产ADC药物，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌。
当前全球共有28个靶向HER2的ADC药物处于临床阶段，其中有8项处于临床III期，处于临床II期和I期的项目数各有10项，涉及国内外多家药企，如Byondis（syd985）、东曜药业（TAA013）、科伦药业（A166）、恒瑞医药（SHR-A1811）、浙江医药（ARX-788）、石药集团（DP303c）、上海复星医药（FS-1502）、映恩生物（DB-1303）等。
2.2 CLDN18.2
Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白，在许多癌症中都有表达，如包括胃癌、胰腺癌、食管癌等。目前四项Claudin18.2 ADC临床试验均处于早期临床，包括礼新医药的LM302、石药集团的SYSA1801、康诺亚生物的CMG901和上海德琪医药的ATG-022。更多关于Claudin18.2生物药研究进展>>
2.3 TROP2
人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的项目数仅次于HER2，共计16项，处于临床III期的有2项，绝大多数处于临床II期。参与TROP2 ADC管线布局的药企有科伦药业（SKB264）、第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。更多关于TROP2生物药研究进展>>
2.4 B7-H3
B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床上B7-H3 ADC项目数共有8项，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。更多关于B7-H3生物药研究进展>>
2.5 ROR1
ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。目前，处于临床阶段的ROR1 ADC项目共有3项，其中一项处于临床III期，两项处于临床I期。处于临床III期的是由VelosBio研发的Zilovertamab vedotin，该公司已于2020年11月5日由默克以27.5亿美元收购。处于临床I期的分别是由基石药业进行临床推进的LCB71和勃林格殷格翰推进临床的NBE-002。与默克一样，基石药业和勃林格殷格翰并不是LCB71和NBE-002原研公司。LCB71最初是由韩国的两家生物制药公司LegoChem Biosciences和ABL Bio开发，2020年10月29日基石药业以1000万美元的首付款+3.535亿美元里程碑金额引进LCB71。NBE-002最初由NBE-Therapeutics开发，2020年12月10日勃林格殷格翰宣布以约15亿美元的价格收购NBE-Therapeutics，从而获得NBE-002。更多关于ROR1生物药研究进展>>
2.6 FRα
FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。FRα ADC药物目前已有一款产品于2022年获FDA加速批准上市，另外有8项处于临床阶段。
已上市的FRα ADC药物是由ImmunoGen公司自主研发的Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物，获批的是作为单药疗法，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。目前已上临床的FRα ADC药物还包括Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。
除了以上靶点，还有很多新兴靶点也在开发相应的ADC药物，比如CDH17、MUC1、DLL3、CEACAM5等。
3、缔码现货ADC先导分子，助力ADC药物研发
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参考文献：
[1] Kang, M. S., Kong, T., Khoo, J., & Loh, T. P. (2021). Recent developments in chemical conjugation strategies targeting native amino acids in proteins and their applications in antibody-drug conjugates. Chemical science, 12(41), 13613–13647.