人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在许多实体瘤中表现出高表达，是国内外药企巨头争相布局药物研发的靶点之一。当前靶向TROP2的生物药集中在ADC赛道，据不完全统计，目前临床上靶向TROP2的ADC药物共计有11项，其中处于临床III期的2项，临床II期的有7项，临床I期的有2项。在详述TROP2-ADC药物研究进展之前，我们先简述下TROP2的结构特点及作用。
1、TROP2的结构特点及作用
TROP2是一种癌相关抗原，是分子大小为36 kDa的单次跨膜的表面糖蛋白。TROP2蛋白由四部分组成，包含323个氨基酸，其中1-26aa为疏水性先导肽，27-274aa为胞外结构域，275-297aa为跨膜结构域，剩下的298-323aa为胞质尾区。此外，TROP2蛋白的4个潜在潜在N-连接糖基化位点集中在胞外结构域，分别位于33、120、168和208号氨基酸上。TROP2胞质尾区具有保守的结构基序，这些结构基序对TROP2依赖性信号传导至关重要。此外，TROP2胞质尾区还包含一个保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点，其中303位丝氨酸残基突变可以使TROP2失去刺激肿瘤生长的能力。
Figure 1. The structure of TROP2 [1]
TROP2主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。此外，TROP2的表达程度与疾病的恶性程度相关。而且TROP2过表达可通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用来促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2蛋白的表达在正常组织和癌组织中存在明显的差异，正是这种差异化的表达特点使其成为研究人员开发抗体偶联药物（ADC）的新兴靶点。
2、TROP2-ADC药物研究进展
2.1 TROP2-ADC临床III期药物研究进展
SKB264（亦称为MK-2870）是由四川科伦药业股份有限公司研发的一种TROP2-ADC。目前最高研发阶段为临床三期，可用于乳腺癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的治疗。在今年10月刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，由科伦生物与默沙东联合推出的TROP2-ADC（SKB264）用于治疗激素受体阳性（HR+）和人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（mBC）。其I/II 期单臂临床研究结果证实SKB264 (MK-2870) 在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和有效的抗肿瘤活性。
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）是由第一三共株式会社利用其专有的DXd ADC技术设计研发的TROP2-ADC。Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，与喜树碱类衍生物连接组成。目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和乳腺癌。与SKB264一道，第一三共&阿斯利康在今年10月刚结束的ESMO大会上公布了Dato-DXd针对肺癌治疗的首个III期研究TROPION-Lung01中期数据，与多西他赛相比，Dato-DXd展现出了中位无进展生存期的显著改善（4.4个月 vs 3.7个月），TROPION-Lung01也成为了首个ADC药物在后线治疗的非小细胞肺癌患者中，对比多西他赛取得阳性结果的III期临床研究。
2.2 TROP2-ADC临床II期药物研究进展
Anti TROP2 antibody drug conjugate ADC（Fudan University）是由复旦大学研发的一种TROP2-ADC。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗三阴性乳腺癌。2023年03月01日，由复旦大学在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗三阴性乳腺癌，目前该试验还尚未开始招募。
STI-3258，又称为ESG-401，是由上海诗健生物科技有限公司和东曜药业有限公司研发的一种TROP2-ADC，由重组人源化抗Trop2单抗通过专有的稳定可裂解接头与SN38偶联组成。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗膀胱癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和实体瘤。2023年6月4日，诗健生物在2023年ASCO会议上公布了ESG401首次在人体研究中的初步数据：在33例可评估疗效患者中，12例患者达到部分缓解（PR），4例达到持续≥24周的疾病稳定（SD）。在11例有效剂量三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，客观缓解率（ORR）为36%（4/11），疾病控制率（DCR）为64%（7/11）。而在13例有效剂量HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR为62%（8/13），DCR为77%（10/13）。
SHRA1921是由上海恒瑞医药有限公司和苏州盛迪亚生物医药有限公司研发的一种TROP2-ADC，通过可裂解连接子将抗TROP2 lgG1与SHR9265偶联。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗唾腺癌和实体瘤。恒瑞医药在2023年AACR会议上公布的临床前数据显示：SHR-A1921具备更长的半衰期、更高的稳定性和更优的安全性。在中国I期临床试验的50+受试者中也显示出令人信服的疗效和良好的安全性。截止2022年10月21日，在可评估的患者中，ORR为33.3%，疾病控制率（DCR）为80.0%。
FDA-018-ADC是上海复旦张江生物医药基于自己的Linker-Drug（BB05）平台研发的新一代ADC药物，通过BB05将TROP2抗体和拓扑异构酶I抑制剂偶联。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗乳腺癌和三阴性乳腺癌。
BL-M02D1是由成都百利多特生物药业和四川百利药业研发的一种TROP2-ADC，通过可裂解连接子将新型TROP2抗体与喜树碱衍生物（Ed-04）偶联。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤。
MHB-036C由明慧医药基于其自主研发的新一代拓扑异构酶抑制剂ADC技术平台研发的一种TROP2-ADC。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗实体瘤。
9MW2921由迈威（上海）生物科技股份有限公司研发的一种抗体偶联药物（ADC），是一种TOP1抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗实体瘤。
LCB84由LegoChem Biosciences研发的一种抗体偶联药物（ADC），是一种通过其专有的定点缀合技术ConjuAll将TROP2人源化 IgG1 抗体和单甲基 auristatin E (MMAE)偶联。目前该药物最高研发阶段为临床二期，用于治疗实体瘤。
2.3 TROP2-ADC临床I期药物研究进展
DAC-002（又称JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研发的一种抗体偶联药物TROP2-ADC，通过智能链接体将抗TROP2单抗与抗微管蛋白Tubulysin B类似物偶联。目前该药物最高研发阶段为临床一期，用于治疗小细胞肺癌。
BAT8008是由百奥泰生物制药股份有限公司研发的一种TROP2-ADC，通过自主研发的可剪切连接子将重组人源化抗TROP2 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂偶联。目前该药物最高研发阶段为临床一期，用于治疗实体瘤。
3、缔码生物TROP2相关产品助力药物研发
缔码生物科技有限公司是一家专注于可成药靶点临床前研发产品和服务的生物技术公司。公司拥有完善的多穿膜蛋白制备平台Nanodisc、独特的先导抗体分子序列库、创新的抗体人源化平台和成熟的CAR T体外/体内功能分析验证平台，旨在让药企跨过单抗平台建立和先导分子筛选的门槛，有更多的时间聚焦于药靶的生物学机制和可成药性研究，从而更快地推进临床管线。
缔码生物可提供提供TROP2靶点全系列产品（活性蛋白、流式验证兔单抗及阳参抗体）与服务（抗体人源化及亲和力成熟）可满足CD47抗体药相关研究。此外，我们还制备了TROP2抗体的B细胞种子库，最快20天可完成TROP2先导分子筛选，极大节约您的研发周期。欢迎咨询合作。
针对ADC靶点，缔码生物建立了一整套ADC临床前药效学评价平台，欢迎合作垂询>>
- 重组蛋白
Human Trop2 Protein, mFc-His Tag (PME100501)
Figure 2. Validation data of purified Human TROP2 Protein, mFc-His Tag (PME100501) on SDS-PAGE (left); TROP2 protein (PME100501) can bind Anti-Trop2 Neutralizing antibody (BME100023) in a linear range of 0.13-16.0 ng/ml (right).
- 兔单抗
Figure 3. Expi 293 cell line transfected with irrelevant protein (A) and human Trop2 (B) were surface stained with Rabbit anti-Trop2 monoclonal antibody 1μg/ml (clone: DM76) followed by Alexa 488-conjugated anti-rabbit IgG secondary antibody.
- 所有TROP2产品
| 货号 | 产品 | |
| 蛋白 | PME100766 | Human Trop2 Protein, His Tag |
| PME100501 | Human Trop2 Protein, mFc-His Tag | |
| PME-M100013 | Mouse Trop2 Protein, hFc Tag | |
| 抗体 | DME100076 | Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb |
| DME100075 | Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100074 | Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| DME100075B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM75); Rabbit mAb | |
| DME100076B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM76); Rabbit mAb | |
| DME100074B | Biotinylated Anti-Trop2 antibody(DM74); Rabbit mAb | |
| 阳参抗体 | BME100023 | Anti-Trop2 (sacituzumab biosimilar) mAb |
参考文献：
[1] Lenart S , Lenart P , Smarda J , et al. Trop2: Jack of All Trades, Master of None[J]. Cancers, 2020.