自身免疫疾病是一类多样且复杂的疾病，其特征是先天性免疫与适应性免疫系统异常反应协同导致的免疫失衡。由于其发病机制复杂、临床表现高度异质，使得治疗极具挑战性。尽管近年来在阐明关键发病过程和分子机制方面取得了一定进展，但临床治疗仍面临诸多难题。值得注意的是，自身抗体是多数自身免疫疾病最突出的标志。这些异常抗体由自反应性B细胞产生，攻击自身细胞和组织，从而引发器官炎症与损伤。当前自身免疫疾病的主要治疗手段包括免疫抑制剂、糖皮质激素以及生物制剂。CD20是一种主要表达于B淋巴细胞表面的跨膜糖蛋白，多项研究表明，异常B细胞在多种自身免疫疾病的发病过程中发挥关键作用，使得CD20成为治疗血液系统恶性肿瘤及部分自身免疫疾病的重要靶点。
1. CD20结构
CD20 (B淋巴细胞表面抗原) 是一种33–37kDa的非糖基化蛋白，属于MS4A（膜跨越四结构域A家族）蛋白家族。人类CD20由位于染色体11q12.2的MS4A1基因编码。CD20分子是一个由297个氨基酸组成的磷蛋白，具有四个跨膜结构域（Fig 1），在B细胞发育中发挥关键作用。
Fig 1. The structure of CD20.[1]
2. CD20表达
CD20是一种跨膜糖蛋白，表达于B淋巴细胞表面。在生理状态下，CD20在前B细胞阶段和成熟B细胞阶段中表达，但在B细胞分化为浆细胞后则不再表达。在病理状态下，CD20在诸如B细胞来源的淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤中高表达。
Fig 2. B cell developmental pathways and therapeutic targets.[2]
3. CD20在自身免疫疾病中的功能
自身免疫性疾病源于免疫系统功能紊乱，免疫细胞错误地攻击机体自身组织，进而引发系统性疾病或局部损伤，如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）。在多种自身免疫病的发病机制中，自身反应性B细胞发挥了关键作用。大量临床前和临床研究表明，利用抗CD20单克隆抗体（mAb）进行B细胞清除，可有效减缓疾病进展。CD20并不直接参与免疫应答中的抗原识别或抗体产生过程，但却是B细胞活化、分化、增殖及钙离子通道调控的重要分子。因此，靶向CD20的B细胞清除策略已被广泛应用于多种自身免疫性疾病的治疗中。
以下是CD20在几种主要自身免疫病中的功能与作用概述：
3.1 多发性硬化症
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，传统上被认为主要由T细胞介导。但近年研究表明，B细胞在MS中同样发挥关键作用，表现为脑脊液中髓鞘抗原的特异性抗体、B细胞滤泡样结构的形成等。CD20⁺ B细胞可通过抗原呈递、共刺激分子表达以及促炎因子（如IL-6、TNF-α）分泌增强T细胞反应，从而加剧神经炎症。
3.2 类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性炎症性关节病，B细胞通过产生自身抗体（如抗CCP、类风湿因子）、活化T细胞、分泌促炎细胞因子参与炎症反应和关节破坏。CD20⁺B细胞在滑膜组织及外周血中富集，驱动局部和系统性炎症反应。
3.3 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，B细胞异常活化、异常抗体产生是其关键病理特征。尽管临床上利妥昔单抗疗效不一，但在难治性狼疮肾炎或血液学系统受累患者中效果明显。
3.4 银屑病/银屑病关节炎
银屑病（Psoriasis）是一种以皮肤过度角化和免疫异常为特征的慢性疾病，银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis, PsA）则涉及关节炎症。B细胞在疾病发病中的作用尚不如RA或MS明确，但在部分PsA患者中观察到异常的B细胞活化。研究发现CD20⁺B细胞在PsA患者滑膜组织中表达升高，可能通过抗原呈递与促进Th17细胞活化参与病理过程。
抗CD20治疗目前在银屑病治疗中尚处于早期研究阶段，尚无获批药物，但为难治性患者提供潜在新策略。
3.5 干燥综合征
干燥综合征（Sjögren’s Syndrome, SS）是一种以外分泌腺损伤为特征的自身免疫病，表现为口干、眼干。B细胞在唾液腺、泪腺中聚集，并产生抗SSA/Ro、SSB/La等自身抗体。CD20⁺B细胞在患者外周血和腺体组织中异常增殖和活化，与疾病活动度和肿瘤转化风险（如MALT淋巴瘤）密切相关。
4. CD20自免方向的药物进展
当前靶向CD20的药物在自身免疫疾病治疗中不断拓展，主要包括经典的单克隆抗体如利妥昔单抗（已用于RA、SLE等）、改良型抗体如奥妥珠单抗（增强ADCC活性）和奥法妥木单抗（全人源化，已获批用于MS），以及新兴的双特异性抗体如奥克利珠单抗和格菲妥单抗，具备更强的B细胞清除能力。同时，多款利妥昔单抗生物类似药也陆续上市，提升了患者的可及性和治疗选择。这些药物通过靶向B细胞，在RA、SLE、MS等B细胞介导的疾病中展现出良好疗效和广阔前景。
4.1 多发性硬化症
CD20靶向治疗在多发性硬化症中取得了重要突破，已成为治疗复发型和进展型MS的标准策略之一。Ocrelizumab（奥克利珠单抗）是首个被批准用于MS治疗的抗CD20单克隆抗体，是一种人源化IgG1抗体，具有强效的B细胞清除能力。Ocrelizumab于2017年获FDA和EMA批准，用于治疗复发缓解型MS（RRMS）以及原发进展型MS（PPMS），是迄今唯一被批准用于PPMS的药物。在关键性III期临床试验（OPERA I/II和ORATORIO）中，Ocrelizumab显著降低了年复发率、MRI病灶负荷以及残疾进展速度。
Ofatumumab（奥法妥木单抗）是另一种全人源化抗CD20单抗，其靶点位于CD20分子的近膜端区域，能更有效诱导补体依赖性细胞毒作用（CDC）。它通过皮下注射给药，患者可在家中自我注射，具备更高的便利性。Ofatumumab已于2020年获得FDA批准用于复发型MS（RMS），其III期ASCLEPIOS试验结果显示疗效不逊于Ocrelizumab，并具有更低的感染风险。
此外，Rituximab（利妥昔单抗）虽未正式获批用于MS，但在临床实践中广泛被“off-label”使用，特别是在北欧国家。研究发现 Rituximab 对缓解MS复发、降低MRI活动病灶及延缓残疾进展具有显著效果，但因其为嵌合抗体，长期使用存在免疫原性及过敏反应风险。
目前，一些改良型抗CD20抗体也正处于MS治疗的临床开发阶段，例如第二代抗体 Ublituximab（TG-1101），它是一种糖基化修饰减少的人源化单抗，在增强ADCC的同时减少副反应。Ublituximab 在III期ULTIMATE I/II试验中展现出良好的临床疗效，现正申请监管批准。
4.2 类风湿性关节炎
CD20单抗在RA中的应用已较为成熟。Rituximab是目前唯一获批用于RA的抗CD20抗体，于2006年获得FDA批准。其适应症为对一种或多种TNF-α抑制剂应答不足的活动性RA患者，需与甲氨蝶呤联合使用。Rituximab可有效清除循环和滑液中的B细胞，从而降低自身抗体（如RF、ACPA）水平，减缓关节破坏进程。多项III期试验（如REFLEX、MIRROR）证实其在改善RA病情活动度和生活质量方面的疗效。
尽管 Ocrelizumab 和 Ofatumumab 曾分别在RA中进行早期临床试验（如Ocrelizumab的SCRIPT试验），但由于市场策略调整及疗效未显著优于Rituximab，最终未在RA适应症上推进注册。此外，一些新一代CD20抗体，如 Obinutuzumab（奥妥珠单抗） 和 Veltuzumab（维妥珠单抗），目前尚无针对RA的后期临床数据，仍处于探索阶段。
4.3 系统性红斑狼疮
由于B细胞在SLE发病机制中扮演核心角色，CD20抗体也被广泛研究用于SLE治疗。Rituximab 是最早进入SLE临床研究的CD20抗体之一，然而其在关键性III期试验（EXPLORER 和 LUNAR）中未能达到主要终点，导致其未被正式批准用于SLE。然而，在临床实践中，Rituximab常作为难治性或器官受累严重（如狼疮性肾炎、神经系统狼疮）患者的“off-label”治疗手段。
为克服Rituximab在SLE中疗效的局限，研究者开发了更强效的新型抗体。Obinutuzumab 是一种Ⅱ型人源化CD20抗体，相较于Rituximab具有更强的B细胞清除能力和更少的内吞。其在III期 NOBILITY 试验中表现出对狼疮性肾炎患者蛋白尿改善和肾功能保护的积极疗效，目前正在开展更多验证性研究。
此外，Inebilizumab（anti-CD19） 也作为替代靶点正在研究，其能覆盖更广泛的B细胞亚群（包括浆母细胞），对SLE等B细胞主导性疾病可能具有额外优势。
4.4 干燥综合征
B细胞活化是干燥综合征的重要发病环节之一。Rituximab 是目前最常用于SS治疗的抗CD20药物，虽然尚未获监管机构批准，但多项小型临床试验（如TEARS、TRIPSS等）表明其对主观干燥症状、疲劳和唾液腺功能具有一定改善作用。然而，因主要终点多未达标，疗效存在显著个体差异，因此尚未进入指南推荐。
正在开发的新一代CD20抗体，如 Obinutuzumab 和 Veltuzumab，也已在小鼠模型或早期I/II期试验中用于SS研究，初步显示出更强的组织渗透性和B细胞清除能力，尤其在唾液腺和泪腺中表现更佳。此外，部分研究聚焦于CD20⁺T细胞在SS中的功能作用，为拓展治疗策略提供新思路。
5. CD20靶点相关产品
缔码现可提供一系列CD20靶点的现货产品，产品包括重组蛋白、全长膜蛋白，重组单克隆抗体，生物素/PE标记抗体及稳转细胞株。我们还可以提供系统的服务，包括蛋白/抗体定制服务、抗体人源化、抗体亲和力成熟、稳转细胞株等。此外，我们已经建立了CD20靶点的B细胞种子库，可快速在20天内筛选出客户所需的先导抗体分子。如需了解更多详情，欢迎垂询。（400-006-0995 / 18062749453）
- CD20相关产品目录
- 部分数据展示
① 重组蛋白
Human CD20 Protein, hFc Tag（Cat. No.PME100046）
Human CD20 Protein, hFc Tag on SDS-PAGE.
② 全长膜蛋白
Human CD20 full length protein-MNP（Cat.No.FLP100026）
A. Negative Control 1: CD20 full length membrane nanoparticles samples were stained only with Goat anti-human lgG 488 secondary antibody; B. Negative Control 2: Control membrane nanoparticles samples were stained with anti-CD20 antibody (BME100160) at 2μg/mL, followed by Goat anti-human IgG 488 secondary antibody; C. Negative Control 3: CD20 full length membrane nanoparticles samples were stained with anti-CCR8 antibody (an irrelevant antibody) at 2μg/mL, followed by Goat anti-human IgG 488 secondary antibody.; D. CD20 full length membrane nanoparticles samples were stained with anti-CD20 antibody (BME100160) at 2μg/mL, followed by Goat anti-human IgG 488 secondary antibody.
CD20-MNP can bind with anti-CD20 monoclonal antibody (BME100160) and the EC50 is 128.8ng/ml.
Human CD20 full length protein-synthetic nanodisc（Cat. No.FLP100027）
③ 重组单克隆抗体
Anti-CD20 antibody(1F2), IgG1 Chimeric mAb（Cat. No.DMC101229）
Flow cytometry analysis with 1μg/mL Anti-CD20 (1F2) mAb on HEK293 cells transfected with human CD20 (Blue histogram) or HEK293 transfected with irrelevant protein (Red histogram).
④ Biosimilar参照抗体
Anti-CD20 (obinutuzumab biosimilar) mAb（Cat. No.BME100160）
Flow cytometry analysis with 2 μg/mL Anti-CD20 (obinutuzumab biosimilar) mAb (BME100160) on HEK293 cells transfected with Human CD20 protein (Blue histogram) or HEK293 transfected with irrelevant protein (Red histogram).
Anti-CD20 (rituximab biosimilar) mAb（Cat. No.BME100025）
Flow cytometry analysis with 2 μg/mL Anti-CD20 (rituximab biosimilar) mAb (BME100025) on HEK293 cells transfected with Human CD20 protein (Blue histogram) or HEK293 transfected with irrelevant protein (Red histogram).
⑤ 稳转细胞株
Hu_CD20 K562 Cell Line（Cat. No.CEL100018）
Flow cytometry analysis of human CD20 overexpression using Hu_CD20 K562 Cell Line (Cat. No. CEL100018) and Anti-CD20(obinutuzumab biosimilar) mAb (Cat. No. BME100160).
- CD20靶点先导抗体分子进度
参考文献
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2. Abeles, I., et al., B Cell-Directed Therapy in Autoimmunity. Annu Rev Immunol, 2024. 42(1): p. 103-126.
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