STAB1/Stabilin-1重塑巨噬细胞，解锁肿瘤免疫抑制的新钥匙

在肿瘤免疫治疗的版图上，PD-1/PD-L1抑制剂虽然开创了历史，但仍有超过六成的患者对该疗法“冷淡”。科学家们一直在寻找能够将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的新一代靶点。近期，一个名为STAB1的分子因其在调节巨噬细胞表型转换中的独特作用，成为了免疫治疗领域备受瞩目的新星。

稳定蛋白-1（Stabilin-1），亦称为Clever-1或FEEL-1，由STAB1基因编码。它是一种大型的多功能I型跨膜受体，属于清除受体（Scavenger Receptors，SRs）家族。SRs家族是一类结构高度多样化的受体家族，最初因其能够识别并结合修饰后的低密度脂蛋白而命名。根据其结构特征，SRs家族可分为A到L等多个亚类。Stabilin-1被归类为H类清除受体（Class H Scavenger Receptors），与它的同族蛋白Stabilin-2共同构成了该亚类。作为H类受体的代表，Stabilin-1展现出了SR家族典型的“多配体识别”特性。它可以识别包括磷脂酰丝氨酸、糖基化终产物（AGEs）以及多种细胞外基质成分在内的多种分子^[1-2]。

Stabilin-1是一个分子量高达280-310 kDa的巨型蛋白质，在人体内，这一跨膜蛋白由2570个氨基酸组成，通过其庞大的胞外区执行复杂的监测任务^[1]。STAB1胞外段（Extracellular Domain）为多功能的配体捕获器，占据了蛋白的大部分体积，呈现出重复的功能模块排列。STAB1胞外区包含7个Fasciclin（FAS1-7）结构域（每个结构域约140aa）、16个经典型表皮生长因子样（EGF-like）结构域以及1个C-型凝集素样连接结构域。EGF-like重复结构沿胞外区分布，在stabilin家族中常被描述为呈簇状组织。跨膜段（Transmembrane Region）是一个典型α-螺旋跨膜区，用于将受体锚定在质膜上。胞内尾部（Cytoplasmic Tail）虽短但包含多个功能性信号序列（如DDSLL、酸性簇等）用于与胞内分选适配蛋白(GGA1/2/3, SNX17等) 相互作用。

其中，Fasciclin结构域是典型的细胞黏附相关域，介导蛋白间的相互作用，可作为多种配体的结合位点，如Stabilin-1与SI-CLP和胎盘泌乳素等结合。经典型EGF-like结构域包含多个二硫键，有助于稳定伸展构象，可调节配体结合、参与蛋白结构稳定及细胞信号传导。此外，EGF-like域也是某些配体（如SPARC）的结合区域。C-型凝集素样连接结构域，又称为X-link结构域，可能用于微环境中某些糖基配体影响或辅助受体构象稳定。跨膜段主要是固定STAB1于细胞膜，并将外部配体结合信号传递给胞内。短胞内尾部可调控STAB1在质膜内体系统的循环与下游信号传导。

STAB1主要分布于肝窦内皮细胞（HSECs）、脾脏、淋巴结、骨髓和肾上腺的血管内皮。此外，STAB1在循环中的非经典单核细胞以及组织中的替代激活（M2型）巨噬细胞中显著表达^[2]。与其他SR家族成员（如A类的SR-AI或B类的CD36）主要参与脂质代谢或单纯的内吞降解不同，Stabilin-1的独特之处在于其极高的胞内循环效率以及在胞内蛋白质分选中的作用。它在反向高尔基网（TGN）与内体系统之间穿梭，不仅负责清理胞外毒素，还参与调控促纤维化因子（如SPARC）的胞外分泌。这种从单纯的“清除”到复杂的“微环境调控”的功能跨越，使得Stabilin-1在SR家族中具有极高的生物学研究价值和临床开发潜力。

相关研究表明，在黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤等多种恶性肿瘤中，STAB1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表面高度富集。而这些STAB1⁺巨噬细胞是维持肿瘤免疫逃逸的“核心堡垒”^[3]。由于其在肿瘤微环境（TME）中的高表达与患者的生存期负相关，STAB1已成为通过重组固有免疫来激活适应性免疫的关键靶标。

如前所述，STAB1是一个多功能清道夫受体，在肿瘤相关巨噬细胞中特别高表达。它通过协调免疫抑制、抗原清除、炎症状态、T细胞浸润等多个环节，在肿瘤微环境中充当了一个免疫“开关”，推动TME向抑制性、肿瘤促进性方向转化。

STAB1介导对肿瘤抑制性因子（如SPARC）及其它分子的高效内吞清除，但这种清除过程 不会触发强烈的炎症性巨噬细胞极化，即是一种“沉默”的清除。这一机制被认为是TAM推动肿瘤早期增殖的无炎症调节途径。STAB1高表达的TAMs通常表现为：低表达促炎标志（如TNFα、IL-12等）及高表达M2标志（如CD206、CD163），表现出免疫抑制性表型，阻断有效抗肿瘤炎症，而STAB1缺失/阻断可逆转这种状态，推动向M1极化。在肿瘤组织中，STAB1的存在会减少CD8⁺T细胞浸润、降低抗肿瘤T细胞活性，影响邻近淋巴结的T细胞原发激活。

使用抗STAB1抗体抑制STAB1可增加促炎细胞因子（如INFγ、TNFα和CCL3）的释放，导致M2型细胞表型向表达CD86和抗原呈递受体的抗肿瘤M1型巨噬细胞转变（a，b）。抑制STAB1可下调表达M2型标志物CD163和CD206的巨噬细胞（c）；改变Treg细胞功能（d）；以及募集和刺激抗肿瘤淋巴细胞（如CD8⁺ T细胞）（e）。所以抑制STAB1可导致肿瘤生长减少和肿瘤细胞凋亡增加（f）。

目前，全球唯一处于临床靶向STAB1的在研药物是Bexmarilimab（FP-1305），是一种完全人源化的抗STAB1的IgG4单克隆抗体，由芬兰Faron Pharmaceuticals开发，是迄今为止在临床试验中最具进展的STAB1靶向药物。

Bexmarilimab通过阻断巨噬细胞表面的STAB1信号，从而促进TAM由免疫抑制性M2表型向促炎性M1表型转化、增强抗原呈递与IFNγ信号通路、提升 T 细胞浸润和效应，继而改善肿瘤微环境的免疫状态。非临床数据表明bexmarilimab能抑制CLEVER-1的配体内吞、减少免疫抑制，并增强 TNFα分泌，同时不会明显引起细胞因子风暴或 Fcγ受体介导的非特异性作用，为其临床开发提供了良好安全性基础 ^[5]。

截至目前，bexmarilimab的主要活跃临床试验有两项，MATINS (NCT03733990)和BEXMAB

• MATINS 是一项Bexmarilimab作为单药治疗多种晚期实体瘤（如结直肠癌、胆管癌等）的I/II期临床研究（NCT03733990），是bexmarilimab的初次人体临床试验，纳入多种难治或复发实体瘤患者，目的是评估安全性、耐受性及初步疗效。数据表明，对于那些已经对PD-1/L1耐药的患者，该药物展现出了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性。研究观察到，受试患者肿瘤内的T细胞浸润显著增加，巨噬细胞表型成功转化^[6]。
• BEXMAB研究是一项针对血液系统恶性肿瘤的I/II期临床研究，最新进展是 bexmarilimab 在髓系恶性肿瘤中的联合免疫治疗探索。在与阿扎胞苷（Azacitidine）联合用于高危骨髓增生异常综合征（MDS）和难治性/复发性急性髓系白血病（AML）试验中，客观缓解率（ORR）达到45%，尤其在低甲基化治疗抵抗亚组中展现出持续缓解信号。与阿扎胞苷/维奈托克联合可在AML细胞系和患者样本中增强 HLA-DR 抗原表达和抑制细胞活力，提示多药协同机制的可能性。

目前的趋势是将STAB1抑制剂作为“免疫增敏剂”，与PD-1抑制剂、化疗或其他靶向药联合使用，旨在打破髓系细胞介导的耐药性，为“免疫不响应”患者带来新的希望。

围绕STAB1/Stabilin-1靶点，缔码生物开发多种属STAB1重组蛋白与参照抗体，可用于免疫、抗体筛选及结合活性评估与细胞表面表达检测与亲和力分析。此外，缔码生物正在利用其创新型单B细胞平台加速STAB1抗体先导分子筛选，欢迎各位咨询合作与测试。

Product Type	Cat.No.	Product Name
ECD Protein	PME100719	Human STAB1 Protein, His Tag
	PME100718	Human STAB1 Protein, hFc Tag
	PME-M100036	Mouse STAB1 Protein, His Tag
	PME-M100035	Mouse STAB1 Protein, hFc Tag
Reference Antibody	BME100434B	Biotinylated Anti-STAB1(bexmarilimab biosimilar) mAb
	BME100434	Anti-STAB1(bexmarilimab biosimilar) mAb

参考文献

1.  Murphy, A. J., et al. (2005). Stabilin-1 and -2 constitute a novel family of fasciclin-like hyaluronan receptor homologues. Biochemical and Biophysical Research Communications, 328(4), 928-933.
2. PrabhuDas, M., et al. (2017). A consensus definitive classification of scavenger receptors and their roles in health and disease. Journal of Immunology, 198(11), 4175-4189.
3. Palani, S., et al. (2016). Stabilin-1 is expressed in human breast cancer and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model. Oncotarget, 7(15), 19308-19321.
4. Gurung, J. L., Tamang, R. L., Madduri, L., et al. (2025). Stabilin-1 in Tumor-Associated Macrophages: A Potential Therapeutic Target in Cancer Immunotherapy. Biology, 14(9), 1198.
5. Hollmén M, Maksimow M, Rannikko JH, et al. Nonclinical Characterization of Bexmarilimab, a Clever-1-Targeting Antibody for Supporting Immune Defense Against Cancers. Mol Cancer Ther. 2022 Jul 5;21(7):1207-1218. 
6. Virtanen, S., et al. (2024). Bexmarilimab, a macrophage-reprogramming antibody, in patients with advanced solid tumors: The MATINS phase I/II trial. Nature Communications/Journal updates.