STEAP1靶向药物研发进展：T细胞连接器进入Ⅲ期，ADC与CAR-T多路线推进

根据目前收集的STEAP1药物管线，已有6个项目进入临床开发阶段，其中：1个项目进入临床Ⅲ期；

• 1个项目处于临床Ⅰ/Ⅱ期

• 4个项目处于临床Ⅰ期

• 19个项目处于临床前研究阶段

• 4个项目处于药物发现阶段

从药物类型看，STEAP1研发已经形成T细胞连接器、ADC、CAR-T、多特异性抗体、治疗性疫苗、小分子和放射性诊断药物等多种技术路线。其中，临床开发的主要力量集中在T细胞连接器、ADC和CAR-T三类药物。

2.1 Xaluritamig：首个进入Ⅲ期的STEAP1靶向药物

Xaluritamig原研发代号为AMG 509，是目前研发阶段最高的STEAP1靶向药物。该药采用XmAb 2+1结构，由两个STEAP1结合臂和一个CD3结合臂组成，可同时结合肿瘤细胞表面的STEAP1和T细胞表面的CD3，形成免疫突触并诱导T细胞杀伤STEAP1阳性肿瘤细胞。

在首次人体剂量探索研究中，xaluritamig共治疗97例经过多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。总体人群的PSA50应答率为49%，可测量病灶患者的客观缓解率为24%；在接受较高目标剂量的患者中，PSA50应答率和客观缓解率分别达到59%和41%。这一结果首次在较大规模患者群体中验证了STEAP1 T细胞连接器的临床抗肿瘤活性，也推动xaluritamig进入Ⅲ期开发。

2.2 STEAP1 CAR-T：进入Ⅰ/Ⅱ期人体研究

Anti-STEAP1 CAR T-cells由Fred Hutchinson Cancer Research Center和PromiCell等机构推进，目前正在开展STEAP1 CAR-T联合恩扎卢胺治疗mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期研究。

该研究主要评估：STEAP1 CAR-T的安全性和剂量限制性毒性；CAR-T细胞在体内的扩增和持续时间；与恩扎卢胺联合治疗的可行性；PSA变化、影像学缓解和疾病控制等初步疗效指标。该研究目前处于患者招募阶段，尚未公开披露人体疗效数据。

2.3 ABBV-969：双靶ADC披露早期临床疗效

ABBV-969是一款同时靶向PSMA和STEAP1的双可变结构域ADC，并携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷。前列腺癌具有明显的肿瘤内和病灶间异质性。部分肿瘤细胞可能主要表达PSMA，另一些则主要表达STEAP1。ABBV-969通过同时识别PSMA和STEAP1，试图扩大肿瘤细胞覆盖范围，并降低单一靶点表达不足或抗原丢失对疗效的影响。

在2026年ASCO年会披露的Ⅰ期首次人体研究中，共有49例经过多线治疗的mCRPC患者接受ABBV-969治疗。患者此前接受治疗的中位线数为5线，研究入组未强制要求达到特定的PSMA或STEAP1表达阈值。在具有药理活性的剂量组中：PSA50应答率约为67%；PSA90应答率约为28%。29例RECIST可评估患者的确认客观缓解率约为45%。这些数据提示，PSMA/STEAP1双靶ADC在重度经治、未经生物标志物筛选的mCRPC患者中具有较强的初步抗肿瘤活性。

2.4 ADRX-0405：新一代单靶STEAP1 ADC

ADRX-0405是一款靶向STEAP1的ADC，由人源化抗STEAP1抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷组成。其Ⅰa/Ⅰb期研究主要在前列腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及其他STEAP1表达的晚期实体瘤中，评估安全性、耐受性、药代动力学、推荐剂量和初步疗效。ADRX-0405于2025年完成首例患者给药，并于2026年6月获得中国国家药品监督管理局的临床试验许可。截至目前，ADRX-0405尚未公开披露人体疗效结果。

2.5 DXC-008：STEAP1/PSMA双靶ADC进入Ⅰ期

DXC-008由杭州多禧生物开发，是一款具有STEAP1和PSMA双靶结合特征的ADC，采用Tubulysin类似物作为细胞毒载荷。临床前研究显示，DXC-008对STEAP1具有较高亲和力，同时对PSMA具有一定结合能力。在STEAP1和PSMA不同表达水平的前列腺癌模型中，DXC-008表现出抗肿瘤活性。DXC-008目前正在开展Ⅰ期首次人体研究，拟入组前列腺癌、尤文肉瘤及其他相关实体瘤患者，主要评价安全性、最大耐受剂量、剂量限制性毒性、推荐Ⅱ期剂量、药代动力学及初步抗肿瘤活性。截至目前，DXC-008尚未公开披露人体疗效数据。

2.6 HLX3902：引入CD28共刺激信号的三特异性TCE

HLX3902是一款同时靶向STEAP1、CD3和CD28的三特异性T细胞连接器。传统STEAP1×CD3 T细胞连接器主要通过CD3信号招募和激活T细胞。HLX3902在此基础上增加CD28共刺激信号，旨在同时提供T细胞激活的第一信号和共刺激信号，从而增强T细胞增殖、持续杀伤和记忆细胞形成。这一设计主要针对前列腺癌“免疫冷肿瘤”的特点。前列腺癌组织中的T细胞浸润通常较低，免疫抑制因素较多，单纯依赖CD3激活可能导致T细胞功能不足或较快耗竭。

2026年5月，HLX3902获准在澳大利亚开展临床试验；同年6月，又获得中国临床试验许可。研发机构计划在中国、澳大利亚等地区开展Ⅰ期临床研究。截至目前，HLX3902尚无人体验效和安全性数据。

3.1 T细胞连接器由双特异性向多特异性发展

早期STEAP1 T细胞连接器主要采用STEAP1×CD3结构，例如BC261。其基本原理与xaluritamig相似，即利用STEAP1定位肿瘤细胞，并通过CD3招募T细胞。新一代项目则越来越多地采用PSMA、STEAP1和CD3三靶点设计，包括NTX-470、QLS2401、SCR-M030和SIM-0616等。其中：PSMA和STEAP1负责扩大前列腺癌细胞覆盖范围；CD3负责招募并激活T细胞。

3.2 STEAP1 CAR-T成为临床前布局最集中的技术路线

当前临床前STEAP1项目中，CAR-T数量最多，研发方向主要分为三类。

①　不同共刺激结构的比较

Oslo University Hospital布局了多个采用CD28或4-1BB共刺激结构的STEAP1 CAR-T构型，包括：IgGsp_CD28z STEAP1 CAR T；IgGsp_41BBz STEAP1 CAR T；CD8sp_CD28z STEAP1 CAR T；CD8sp_41BBz STEAP1 CAR T。CD28通常能够带来更快速、强烈的T细胞激活，而4-1BB更强调细胞代谢稳定性和持续性。不同结构的比较有助于寻找更适合实体瘤治疗的CAR构型。

②　细胞因子增强型CAR-T

CBD-IL-12 STEAP1 CAR-T及PRO CAR-202A、PRO CAR-202B等项目尝试引入IL-12或IL-18相关设计。这类“装甲型CAR-T”旨在：改善免疫抑制性肿瘤微环境；提高CAR-T在肿瘤组织中的活化程度；招募内源性免疫细胞；延缓CAR-T耗竭；增强对低抗原密度肿瘤细胞的杀伤能力。但IL-12和IL-18均具有较强免疫激活作用，如何限制其在肿瘤局部发挥作用、降低全身性炎症毒性，是后续开发的关键。

③　从前列腺癌扩展至尤文肉瘤

STEAP1不仅在前列腺癌中高表达，也可见于尤文肉瘤。PRO CAR-201B和PRO CAR-202B等项目已经将尤文肉瘤列为主要开发适应症。如果能够验证STEAP1在不同患者和不同病灶中的表达稳定性，尤文肉瘤可能成为STEAP1 CAR-T的重要适应症之一。

3.3 临床前ADC探索新载荷、双靶和双载荷设计

临床前ADC项目包括STEAP1 Antibody Tubulysin Analog Conjugate和PSMA×STEAP1 BsADC等。

与早期采用MMAE载荷的vandortuzumab vedotin相比，新项目开始探索：

• Tubulysin及其类似物；

• 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂；

• PSMA和STEAP1双靶识别；

• 双载荷或差异化载荷组合

3.4 STEAP1/STEAP2联合识别仍处于探索阶段

Sunnybrook Research Institute开发的STEAP1/2单克隆抗体尝试同时识别STEAP家族成员。联合识别可能扩大肿瘤覆盖范围，但STEAP2在正常组织中的表达分布与STEAP1不同，因此需要更加谨慎地评价正常组织结合及潜在的靶向毒性。