靶向B7-H3的药物研发

2022/04/15百奥泰宣布BAT8009获批临床,这是一款靶向B7-H3的ADC药物。
2022/03/18博生吉医药科技(苏州)有限公司开发的靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液(研发代号:TAA06注射液)收到美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation, ODD),用于治疗神经母细胞瘤。

关于B7-H3
B7-H3

别名:B7-H3,CD276,B7 homolog 3

家族:B7-H3属于免疫调节蛋白B7家族

蛋白类型:I型跨膜蛋白

结构:B7-H3存在两种亚型:2IgB7-H3和4IgB7-H3,4IgB7-H3后者是人类细胞的主要亚型。

两者均由一个胞外区、一个跨膜区和一个短的胞内区组成,没有已知的信号基序。

区别在于,2IgB7-H3胞外结构域包含1个IgV-like和1个IgC-like结构,而4IgB7-H3包含两对相同的IgV-like和IgC-like。

表达:B7-H3在正常人体组织中表达水平较低,在多种实体肿瘤中高表达。

功能:B7-H3同时作为共刺激分子和/或共抑制分子,取决于所涉及的免疫细胞和微环境条件。它在肿瘤发生发展、免疫逃逸等多个过程中发挥作用,与肿瘤的不良预后相关。

总结:B7-H3在肿瘤组织和正常组织中的差异表达以及B7-H3在促进肿瘤方面的作用使得B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。BAT8009

BAT8009由重组人源化抗B7-H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂,通过自主研发的可剪切连接子连接而成。

  • 高效抗肿瘤活性:BAT8009所携带的毒素小分子细胞膜渗透能力强,并且在在药物杀伤癌细胞后能被释放并杀死附近的癌细胞,产生旁观者效应,有效克服肿瘤细胞的异质性。体内外药理研究中都表现出高效的抗肿瘤活性。
  • 稳定性和安全性血浆中释放的毒素小分子极低,降低了脱靶毒性的风险。

TAA06

TAA06是博生吉自主开发的一款B7-H3靶向CAR-T疗法。一项I期临床研究(NCT05190185)正在进行,适应症为恶性黑色素瘤,肺癌,结肠直肠癌,主要目的是评估TAA06阳性晚期实体瘤患者注射TAA06的安全性和耐受性。

针对B7-H3靶点的药物开发涉及到单抗药物,ADC,双抗以及CAR-T和TILs等。

部分靶向B7-H3临床阶段的药物如下:

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为助力药物的研发,针对B7-H3,缔码生物已经开发出B7-H3重组蛋白,参照抗体(enoblituzumab biosimilar) ,B7-H3单克隆抗体分子。01重组蛋白:多种属,活性验证

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Figure 1. Human B7-H3 Protein, mFc-His Tag on SDS-PAGE under reducing condition.

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Figure 2. ELISA plate pre-coated by 2 μg/ml (100 μl/well) Human B7-H3, mFc-His tagged protein (PME100012) can bind Anti-B7-H3 Neutralizing antibody (BME100010) n a linear range of 0.24-31.25 ng/ml.02参照抗体:阳性参照

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Figure 3. HEK293 cell line transfected with irrelevant protein (B) and human B7H3 (A) were surface stained with anti-B7H3 neutralizing antibody 1μg/ml (enoblituzumab) followed by Alexa 488-conjugated anti-human IgG secondary antibody.03兔单抗:多个克隆,已获得序列信息

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Figure 4. Flow cytometry data of serially titrated Rabbit anti-B7H3 monoclonal antibody (clone: DM53) on on Expi 293 cell line transfected with human B7H3. The Y-axis represents the mean fluorescence intensity (MFI) while the X-axis represents the concentration of IgG used.

同时,缔码已成功构建B7-H3-DimAb®B 细胞种子库,以及具有成药潜力的B7-H3-DimAb®先导抗体分子,极大节约您的研发时间,加速抗体药早期发现进程。04DimAb®先导抗体分子

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