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AACR 2022 | CD39研究进展时间:2022-04-28

美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR)是规模最大的肿瘤研究学术会议之一。2022年的AACR已于4.9-4.13举行完毕。这是全球规模最大的癌症研究会议之一,聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。


2022年4月12,Trishula Therapeutics, Inc.在该会议上公布了一项正在进行的Ⅰ期临床试验的初步结果,该试验评估了TTX-030(抗CD39单克隆抗体)联合budigalimab (抗PD-1)和FOLFOX用于局部晚期/转移性HER2阴性胃癌/胃食管交界癌患者的一线治疗。数据显示,TTX-030联合治疗一般耐受性良好,在患者体内显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象,包括综合阳性评分(CPS)小于5的PD-L1低表达肿瘤患者。

01
CD39

CD39,也称为膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1,由ENTPD1基因编码而成。CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞,在各种人类肿瘤中也呈现高表达,包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等。它是一种外核苷酶,与CD73一起,可将胞外ATP(extracellular ATP,eATP)最终降解为具有免疫抑制作用的腺苷(adenosine,ADO)。在ATP-ADO通路中,CD39是eATP水解的限速酶。

在肿瘤微环境(tumour microenvironment,TME)中,ATP和ADO发挥不同的作用:

  • 累积的eATP具有免疫激活性质,能通过P2嘌呤受体 (P2XRs和P2YRs) 刺激细胞炎症反应;

  • 而ADO通过其受体介导免疫抑制反应。

    高浓度的腺苷通过A2AR参与抑制抗肿瘤T细胞的活化、存活和效应功能。

    同时,腺苷可能会触发癌细胞上的某些腺苷受体(AR),促进肿瘤细胞趋化和转移。

    此外,腺苷还能负向调节树突状细胞(DC)的分化和功能,进一步抑制NK细胞的增殖和杀伤功能。

抑制CD39的活性,可提高具有免疫激活性的eATP水平;减少具有免疫抑制性的ADO累积,从而激活对肿瘤的免疫反应。

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肿瘤微环境中的ATP和腺苷

(数据来源:Trishula Therapeutics, Inc.官网https://www.trishulatx.com/science/)

02
TTX-30

TTX-030是首个靶向CD39的全人源IgG4抗体,也是首个进行Ⅰ期试验的CD39药物。它是由Trishula Therapeutics和艾伯维(AbbVie)合作开发。

作用机制:ADO是一种免疫抑制代谢产物,可以抑制NK细胞和T细胞。CD39是一种外核苷酶,是将ATP降解为ADO的限速步骤。TTX-030靶向抑制CD39的活性,从而使得具有免疫激活性质的细胞外ATP保持在较高的水平,也使得下游产物免疫抑制性腺苷的形成被抑制,逆转了免疫抑制。


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TTX-030(抗CD39抗体)的作用机制

(数据来源:Trishula Therapeutics, Inc.官网https://www.trishulatx.com/science/)

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药物研发

除了TTX-030,目前靶向CD39的一些药物列表:

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此外还有Secarna的CD39的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)和Sensei Biotherap的SNS-103还处于临床前阶段。

在2022 AACR会议中,普米斯公布了其自主研发的人源化抗CD39双表位单域抗体PM1038。双表位单域抗体的设计赋予PM1038更高的CD39酶活抑制功能,使其极具临床开发潜力并有可能成为同类最优的抗CD39治疗药物,其单药或联合用药方案有望满足多种肿瘤适应症未满足的临床需求。基于PM1038构建的抗PD-1/CD39双特异性抗体在体内移植瘤模型中表现出明显优于PD-1单抗抗肿瘤作用。PM1038目前处于CMC开发阶段。

针对CD39靶点,除单药免疫疗法外,联合治疗也是研究者关注的重点方向。包括与其它腺苷通路抑制剂联用、与PD-1/CTLA-4等免疫治疗药物联用、与化疗/放疗药物联用、与过继细胞疗法联用、与通过ADCC/ADCP机制杀伤肿瘤细胞的药物联用等。

针对CD39靶点,缔码生物正在开发其免疫抗原和抗体。

缔码生物致力于肿瘤相关药物靶点的先导抗体分子的开发,目前已经开发的先导分子靶点130+这些靶点有预先验证抗体分子可直接验证和引进!极大缩短开发进程。

这些靶点涉及血液肿瘤、免疫检查点、实体瘤。围绕这些靶标,缔码生物开发出一系列B细胞种子库,通过这些B细胞种子库,满足不同应用抗体筛选需求:如高亲和力中和活性抗体、CAR T-细胞治疗应用相关抗体、阻断或激活性抗体等。

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缔码生物提供各种临床前开发所需的工具:免疫所需的抗原(重组蛋白ECD & 全长膜蛋白);稳转细胞株;预制慢病毒;先导抗体分子;药靶参照抗体。

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关于缔码

缔码生物科技有限公司是一家专注肿瘤免疫靶点相关抗体分子发现的创新型生物技术公司。公司的功能性蛋白表达平台和DimAb®重组抗体开发平台的完美结合,可满足药企临床前抗体分子发现的迫切需求。

缔码生物独有的DimAb®重组单克隆抗体种子库发现平台,能够高效而快速的分离出功能性抗体分泌的B细胞,并克隆其抗体基因序列。

另外,公司建立的抗体工程改造平台和抗体药效评价体系可以为药企客户提供一体化、全方位的临床前研发解决方案。

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缔码生物

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