热点速递

TSLP：开启免疫治疗新篇章的潜力靶点

日期:

1月10日，和铂医药与科伦博泰将其联合研发的TSLP抗体HBM9378/SKB378的海外权益授权给Windward Bio。该交易总额高达9.7亿美元。HBM9378/SKB378是一种全人源抗TSLP单克隆抗体，由和铂医药与科伦博泰共同研发，旨在通过抑制胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）信号通路，调控免疫反应，治疗哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等免疫相关疾病。9月15日，基石药业宣布公司自身免疫与炎症领域管线之一CS2015（OX40L/TSLP双特异性抗体）入选2025年美国过敏，哮喘和免疫学会（ACAAI）年度科学会议。CS2015是一款同时靶向OX40L和TSLP的双特异性抗体，通过双重抑制Th2介导炎症反应的关键调控因子，为特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等2型炎症性疾病提供新治疗策略。

TSLP与多种疾病相关，尤其在哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、炎症性肠病等过敏性与炎症性疾病中起到核心作用。此外，新近研究表明TSLP在肿瘤免疫逃逸及自身免疫疾病中同样发挥重要功能，使其成为一个极具潜力的治疗靶点。[1]

1. TSLP结构与受体复合物

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素，Thymic Stromal Lymphopoietin）是一种由上皮细胞分泌的Ⅱ型细胞因子，最初分离自小鼠胸腺基质细胞系，并被鉴定为淋巴细胞生长因子。[2]

  • 分子结构

TSLP属于四α螺旋束细胞因子家族，其结构与IL-7具有高度相似性。在人类基因组中，TSLP基因定位于5q22.1区域，其转录产物为一个含有159个氨基酸的蛋白质，分泌形式为一个15-18kDa的糖蛋白。近年来，研究发现存在两种剪接变体[3]：

长型TSLP：经典形式，参与过敏和炎症反应。

短型TSLP：功能尚不完全清楚，但可能与维持组织稳态相关。

Fig 1.  Comparison of thestructures of the two TSLP[3]

  • 受体复合物

TSLP的信号通过一个异源二聚体受体介导，包括：TSLP受体（TSLPR，CRLF2）和IL-7受体α链（IL-7Rα），该受体复合物在多种免疫细胞表面表达，包括DCs、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和T细胞。在共同表达TSLPR和IL-7Rα的细胞中，三元复合物 TSLPR:TSLP:IL-7Rα的形成启动了信号传导（Fig 2）。

Fig 2. TSLP and its signaling complex via a cooperative stepwise mechanism on the surface of cellular targets[4]

2. 表达分布与生理功能

TSLP被证实在人类多种组织中表达，尤其是气道、皮肤及肠道上皮细胞。在免疫学上，TSLP被认为是连接上皮细胞和免疫系统的关键桥梁，通过调控树突状细胞（dendritic cells,DCs）、T细胞以及先天免疫细胞，诱导并维持Th2型免疫反应。[1]

Fig 3. Schematic representation of cellular targets of TSLP.[4]

  • 表达分布

TSLP主要在屏障组织的上皮细胞中表达：

呼吸道：气道上皮在病毒感染、污染物或过敏原刺激下分泌TSLP。

皮肤：角质形成细胞在屏障损伤时大量产生TSLP。

肠道：肠道上皮细胞分泌TSLP，参与维持肠道稳态。

此外，TSLP也在部分免疫细胞中低水平表达。

  • 生理功能

免疫屏障作用：作为“上皮细胞因子”，TSLP通过激活DCs连接外界刺激与适应性免疫反应。

促进Th2应答：TSLP条件下的DCs高表达OX40L，驱动CD4+T细胞分化为Th2。

调节先天免疫：TSLP可直接作用于肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，增强过敏反应。

维持免疫稳态：低水平TSLP或短型TSLP可能参与免疫耐受和组织修复。

3. 信号转导通路

TSLP受体激活后可通过JAK-STAT、PI3K-AKT以及NF-κB等多条信号通路发挥作用：其中，TSLPR与IL-7Rα激活JAK1/JAK2并磷酸化STAT5，驱动炎症因子转录；PI3K-AKT通路则促进免疫细胞的存活与增殖；而NF-κB通路则诱导CCL17、CCL22等趋化因子表达，促进Th2细胞募集。多条通路的协同作用最终导致Th2型免疫应答增强，并与哮喘及过敏性疾病的发生密切相关。[3]

Fig 4. Graphic representation of the pro-inflammatory TSLP mediated complex and its intracellular signalling pathways.[3]

4. TSLP靶点相关药物

目前，TSLP靶点药物研发主要集中在单克隆抗体类，并逐渐扩展到吸入给药、双特异抗体、融合蛋白等新形式。

  • 单克隆抗体药物

在TSLP靶点药物研发方面，目前已有特泽鲁单抗（Tezepelumab）获批上市，应用于哮喘、鼻息肉、嗜酸粒细胞性食管炎等多种过敏性疾病。处于III期临床的代表药物包括Bosakitug、SHR-1905等，主要针对哮喘、COPD和特应性皮炎。II期临床管线较为丰富，如Solrikitug、HBM-9378、CM-326、MG-014、QX-008N、Tavo-101等，覆盖呼吸系统及皮肤病适应症。I期临床药物则以GB-0895、STSA-1201和APG333为代表，仍在验证安全性与有效性。与此同时，多个临床前项目也在推进，探索范围扩展至炎症、自身免疫甚至脱发等新适应症，显示出TSLP抑制剂在过敏性和免疫相关疾病治疗中的广阔前景。

  • 双特异性抗体药

在TSLP药物研发中，双特异性抗体备受关注。已有CM512（康诺亚）和Lunsekimig（Sanofi）进入II期临床，主要针对哮喘和特应性皮炎。I期管线则涵盖多种设计，包括TSLP×c-Kit、IL-4Rα×TSLP、IL-11×TSLP等，适应症覆盖呼吸、炎症及自身免疫疾病。临床前阶段布局更为活跃，多家企业推进IL-13、IL-33、IL-4Rα等与TSLP的双抗组合。整体来看，TSLP双抗管线呈现出多样化设计与广阔应用前景。

  • 其他类型药物

在 TSLP 靶点药物管线中，除单抗和双抗之外，还涌现出多种创新药物形式。三特异性抗体如 PF-07275315（IL-13 × IL-4 × TSLP, Pfizer）处于 II 期临床，用于哮喘及特应性皮炎；Fab片段抗体代表Ecleralimab（Novartis）也在 II 期，用于慢性阻塞性肺疾病；免疫球蛋白如 AZD8630（AstraZeneca/Amgen）用于哮喘，处于 II 期。纳米抗体项目包括 LQ-043H（I 期，哮喘/慢阻肺）和 CXX-168（临床前，哮喘）；合成多肽 Bicycle 46（临床前）以及 小分子调节剂 ATB-1606（临床前）针对哮喘、特应性皮炎及炎症性肠病。其他创新形式如 脂质体药物mnbTSLP-iLNPBUD5、亲和体ABY-062，以及 siRNA 药物 IL33/TSLP siRNA 与 ARO-TSLP 均处于临床前阶段，覆盖哮喘、慢阻肺、鼻炎等适应症。整体来看，TSLP 靶点药物在分子类型多样化和适应症拓展方面具有广阔的研发前景。

TSLP 是一种关键的上皮细胞因子，作为“上游驱动分子”在哮喘、特应性皮炎和其他过敏性疾病中发挥核心作用。随着 Tezepelumab 的成功上市，TSLP 靶点已被验证为可行的治疗途径。未来，随着对其分子机制和作用谱系的深入研究，TSLP 有望在更多疾病治疗中展现应用价值。

5.缔码TSLP靶点相关产品

缔码现可提供TSLP及其受体相关的重组蛋白（人/鼠源），单克隆抗体及参照抗体（含生物素/PE标记抗体），我们还可以提供系统的服务，包括蛋白/抗体定制服务、抗体人源化、抗体亲和力成熟、稳转细胞株等。此外，我们已经建立了TSLP靶点的B细胞种子库，可快速在20天内筛选出客户所需的先导抗体分子。如需了解更多详情，欢迎垂询。（400-006-0995 / 18062749453）

  • TSLP靶点相关蛋白&抗体产品
产品类型产品货号 产品名称
重组蛋白PME-M100090Mouse TSLP Protein, hFc Tag
 PME100637Human TSLP Protein, hFc Tag
单克隆抗体DMC100426Anti-TSLP antibody(DMC426); IgG1 Chimeric mAb
 DMC100426BBiotinylated Anti-TSLP antibody(DMC426); IgG1 Chimeric mAb
 DMC100426PPE-conjugated Anti-TSLP antibody(DMC426); IgG1 Chimeric mAb
Biosimilar参照抗体BME100485Anti-TSLP(ecleralimab biosimilar) mAb
 BME100112Anti-TSLP(tezepelumab biosimilar) mAb
 BME100438Anti-TSLP(bosakitug biosimilar) mAb
 BME100595Anti-TSLP(ocankitug biosimilar) mAb
 BME100112BBiotinylated Anti-TSLP(tezepelumab biosimilar) mAb
 BME100485BBiotinylated Anti-TSLP(ecleralimab biosimilar) mAb
 BME100438BBiotinylated Anti-TSLP(bosakitug biosimilar) mAb
 BME100595BBiotinylated Anti-TSLP(ocankitug biosimilar) mAb
 BME100112PPE-conjugated Anti-TSLP(tezepelumab biosimilar) mAb
  • TSLP靶点先导抗体分子进度
点击查看最新TSLP产品

发表回复

您的邮箱地址不会被公开。 必填项已用 * 标注