减肥不只是“少吃多动”，背后更是分子机制的博弈。过去几年，GLP-1 类药物火爆全球，但减肥药物研发远不止这一条赛道。新的代谢靶点正不断被发现，围绕食欲调控、能量代谢、脂肪分解等机制，科研和临床进展正在加速推进。本期，我们就带大家盘点减肥领域的热门靶点，看看哪些有望成为下一代“减肥神器”。
1、蛋白偶联受体75（GPR75）
GPR75为G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的一员，属于视紫红质家族，是GPCR家族的独特成员。GPR75是一种由540个氨基酸组成的蛋白质，由 Tarttelin等人1999年首次发现。GPR75基因的表达量最高的是大脑，但在心脏、肾脏和前列腺组织也有表达。GPR75作为肥胖新靶点，源于再生元2021年发表于 Science 的研究。该团队在64.5万人外显子测序中发现，携带截短型GPR75杂合突变者BMI平均低1.8 kg/㎡、体重轻约5.4 kg、肥胖风险降低54%。小鼠实验进一步验证，敲除GPR75可使体重、血糖和胰岛素水平均下降。目前还没有GPR75靶向药处于临床阶段。自2021年7月，在再生元研究发表之后，在再生 与AstraZeneca合作，目标是研发小分子调节剂（antagonists /抑制剂）作用于GPR75，用以抗肥胖及其共病。更多关于GPR75作用机制与研究进展>>
2、激活素2型受体（ActRII）
ActRII（包括ACVR2A和ACVR2B）属于TGF-β受体家族，调控多种生理过程。与现有减重药物常伴随肌肉流失不同，靶向ActRII信号有望在促进脂肪减少的同时增加肌肉含量，从而避免老年人虚弱风险。目前全球范围内约有2款ActRII蛋白产品上市，有6款ActRII产品进入到临床阶段，其中4款为ActRII蛋白，2款为抗体。上市产品包括默沙东的Sotatercept和BMS的Luspatercept。临床阶段的单抗包括来凯医药的LAE102和礼来的Bimagrumab。更多关于ActRII作用机制与研究进展>>
3、胃抑制肽受体（GIPR）
GIPR是B1类GPCR，主要分布于胰岛β细胞，在胰高血糖素样肽 (GLP) 激活下可促进胰岛素分泌。全球已有约75款GIPR相关药物，其中合成多肽30款、小分子10款、双靶点（GIPR×GLP1R）约44款，仅靶向GIPR的17款。目前多数处于临床前，进入临床的28款，上市仅1款，类型涵盖多肽、小分子、融合蛋白、双抗等。更多关于GIPR作用机制与研究进展>>
4、胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）
GLP1R是B1类GPCR，主要分布于胰岛β细胞，在脑、胃肠道和心血管系统等组织中也有表达。其激活可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空、增加饱腹感，并改善心血管功能。目前全球有约413款GLP1R相关药物，临床前约110款，临床及已上市154款，其中96款为单靶点，其余为与GIPR、GCGR等组合的双靶点药物，类型涵盖多肽、重组蛋白、小分子和融合蛋白等。更多关于GLP1R作用机制与研究进展>>
5、胰高血糖素受体（GCGR）
GCGR是B类GPCR，主要分布于肝脏和肾脏，在糖代谢和血糖稳态中发挥关键作用，激活后可促进糖原分解并升高血糖。作为重要代谢靶点，参与了很多人类生理过程，是糖尿病、代谢综合征、骨质疏松症、偏头痛、抑郁和焦虑等多种疾病的宝贵药物靶点，尤其是在2型糖尿病治疗中起重要作用。目前全球已知103款相关药物，多数停留在临床前，仅有2款激素类药物获批上市。更多关于GCGR作用机制与研究进展>>
6、黑皮质素4受体( MC4R)
MC4R是A类GPCR黑皮质素受体家族成员，其家族成员还包括：MC1R、MC2R、MC3R和MC5R。MC4R主要在中枢神经系统中表达，是一种存在于大脑中控制食物摄入和能量平衡神经元上的受体，在调节食欲、饮食行为和体重方面发挥着关键作用。激活MC4R可减少进食、增加能量消耗。MC4R涉及的信号通路主要包括瘦素-黑皮质素通路、G蛋白信号通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+调节途径。这些信号通路都与肥胖和能量代谢相关。全球已有32款相关药物在研，其中2款已上市，4款处于临床阶段，主要类型为小分子和多肽。更多关于MC4R作用机制与研究进展>>
7、生长分化因子 15 (GDF-15)
GDF-15（又称MIC-1、PTGF-B、PDF、NAG-1）属于TGF-β超家族远亲成员，作用多效且依赖细胞环境，主要表现为抗炎和促纤维化。在生理条件下胎盘高表达，病理状态如损伤、缺血和代谢应激时水平升高，可作为多种疾病（癌症、心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和肾损伤）的潜在生物标志物。目前全球有15款GDF-15在研药物，临床前10款，临床Ⅰ期2款，Ⅱ期2款，另有1款处于申报批准阶段。更多关于GDF-15作用机制与研究进展>>
8、NPY受体家族
NPY受体属于A类GPCR，包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R，能结合NPY、PYY（肽YY）及PP（胰多肽），激活不同的下游信号通路。NPY受体通过Gi/o抑制cAMP、调控离子通道、激活MAPK和PI3K/Akt通路，整体上调节食欲、神经兴奋性、细胞存活和代谢过程。在人类复杂的神经与代谢网络中，NPY受体是一个同时掌握“食欲、情绪与能量代谢”的重要信号枢纽。它不仅是神经肽Y系统的核心成员，还与多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和神经精神疾病（如焦虑、抑郁）高度相关。尽管NPY受体在众多疾病中展现出明确的靶向潜力，但基于受体亚型间的功能冗余与交叉活性、结构解析难度大且缺乏高通量筛选可用的高质量蛋白，至今尚无任何一个NPY受体靶向药物成功上市，多数仍停留在临床前或I期阶段。更多关于NPY受体家族作用机制与研究进展>>
9、其他新兴靶点
除了以上热门靶点之外，关于减肥药靶点还有5-羟色胺受体（5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7）、大麻素受体1（CB1）和胰淀粉样polypeptide受体（AMYR）等。5-羟色胺受体能调节饱腹/食欲，历史上有药物（如lorcaserin）通过5-HT2C减食欲，但部分药物因安全性问题被撤回或限制；CB1可参与食欲与能量平衡，CB1抑制剂（如 rimonabant）曾显示效果但因精神/情绪副作用在多国被撤市；AMYR是与胰岛素共同分泌的激素。它可以显著延缓胃排空，增加饱腹感，并向大脑发送饱腹信号。将其与GLP-1受体激动剂联用，可以更全面地模拟进食后多种激素的协同作用，从多个生理环节抑制食欲和减缓消化。代表药物有Cagrilintide(长效AMYR激动剂)与司美格鲁肽(Semaglutide)的复方制剂正处于临床三期，初步数据显示效果非常出色。
10、缔码生物现货先导分子及nanodisc膜蛋白，助力减肥药研发
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