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NPY受体家族：疾病治疗的“新靶点”与“老难题”

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在神经精神疾病、代谢紊乱、癌症等复杂疾病的药物研发中，神经肽Y（Neuropeptide Y, NPY）受体家族越来越受到研究者和药企的关注。作为一类典型的G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，NPY受体不仅调控多种生理过程，还在多种疾病中展现出重要的病理机制参与性，成为靶向干预的潜力热点[1,2]。本文将带你深入了解NPY受体家族的结构功能、疾病治疗意义、药物研发现状，剖析研究难点，并介绍缔码在该靶点研究中的解决方案。

1. NPY受体家族

NPY受体属于Class A GPCR家族，人类体内目前已知的亚型主要包括Y1R、Y2R、Y4R、Y5R，均为七次跨膜蛋白，能够与NPY、PYY（肽YY）及PP（胰多肽）结合，激活不同的下游信号通路[3]：

NPY受体在不同组织中表达特异，功能协同但又彼此独立，是实现精准治疗的重要基础。

2. NPY受体结构–典型Class A GPCR成员

结构上，NPY受体为七次跨膜螺旋结构的典型GPCR家族成员，胞外环负责识别配体，胞内环则与G蛋白或β-arrestin结合，启动多种信号通路[2]。目前，Y1R和Y2R已有Cryo-EM结构解析成功34，为小分子设计提供模板。NPY受体属于A类（Rhodopsin-like）GPCR，编码于人类17号染色体（17q25.3），由381个氨基酸组成。[1]其基本结构包括：

  • 七跨膜结构（7-TM）

NPY受体具有典型的七个跨膜螺旋结构，这些螺旋通过胞外环（ECL1–3）和胞内环（ICL1–3）连接，是配体识别与信号传递的核心框架。

  • 胞外N末端和胞内C末端

N端较短，含有糖基化位点；C端含有多个磷酸化位点，是G蛋白耦合和受体内吞调控的关键。

  • 关键氨基酸位点

研究发现，位于TM3和TM6的酸性氨基酸残基参与配体结合，而ICL2和ICL3参与Gi蛋白耦合。[2]

Cite from Structural basis for Y2 receptor-mediated neuropeptide Y and peptide YY signaling

3. NPY受体信号通路机制

NPY受体通过Gi/o抑制cAMP、调控离子通道、激活MAPK和PI3K/Akt通路，整体上调节食欲、神经兴奋性、细胞存活和代谢过程。[4][5]，具体机制如下：

Cite from Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands

4. NPY受体与疾病

在人类复杂的神经与代谢网络中，NPY受体 是一个同时掌握“食欲、情绪与能量代谢”的重要信号枢纽。它不仅是神经肽Y系统的核心成员，还与多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和神经精神疾病（如焦虑、抑郁）高度相关。[6]

4.1 肥胖与代谢综合征

NPY-Y1R/Y5R 受体介导的食欲促进信号，是中枢神经系统调节能量摄入的重要机制。阻断Y1R或Y5R信号被证实可有效抑制摄食行为、减少体重增加，是多个减肥药物设计的核心机制之一。

  • MK-0557：最具代表性的 Y5R 拮抗剂之一，用于减肥。虽在 I/II 期展现良好效果，但 III 期失败（体重下降与安慰剂无显著差异）。
  • BIBP 3226：Y1R拮抗剂，动物实验中减少食物摄入。

4.2 焦虑与抑郁

NPY-Y1R 激活能够缓解应激引发的焦虑行为，而 Y2R 拮抗剂通过解除对Y1R的抑制，也展现出抗抑郁潜力。在小鼠模型中，NPY系统的激活可显著改善抑郁行为表现。

Y2R 拮抗剂被认为是新一代快速起效抗抑郁药的候选靶点。Y1R 激动剂可能用于PTSD治疗。

4.3 癌症治疗

Y1R 在乳腺癌、卵巢癌细胞中高表达，是肿瘤靶向显像及药物递送的重要工具。Y1R配体修饰的抗癌药物递送系统能提高肿瘤组织靶向性,Y1R-导向的多肽-药物偶联物（PDCs）可靶向乳腺癌细胞。NPY受体成像探针在肿瘤分子影像学中已用于PET/CT显像。

4.4 癫痫与神经退行性疾病

Y2R在海马区高表达，与神经保护、抗癫痫机制相关。NPY通过Y2R途径调节突触传递，减少神经元过度放电。

5. 药物研发进展

尽管NPY受体在众多疾病中展现出明确的靶向潜力，但至今尚无任何一个NPY受体靶向药物成功上市，多数仍停留在临床前或I期阶段，主要原因包括：

  • 受体亚型间的功能冗余与交叉活性;
  • 结构解析难度大，晶体结构极少;
  • 缺乏高通量筛选可用的高质量蛋白;

截至目前，全球注册中的NPY受体靶向药物如下表（数据来源：ClinicalTrials.gov，DrugBank）：

Velneperit 是早期最具代表性的 Y2R 拮抗剂，但由于疗效不达预期，项目在II期中止 [8]。

PYY3-36类似物 和 长效Y2R激动剂 在动物实验中表现出良好减肥效果，正在向临床转化 [9]。

6. Nanodisc膜蛋白助力您的研究

NPY受体作为典型膜蛋白，其七次跨膜结构导致其在原核表达系统中极难获得可溶、正确折叠的全长蛋白，即便在哺乳动物细胞中表达，蛋白常存在表达量低、聚集倾向、功能丢失等问题。这成为阻碍以下研究的核心问题：

  • 高亲和力小分子药物筛选（HTS）
  • 抗体筛选与验证
  • 结构解析（如冷冻电镜、X晶体）
  • 信号通路功能验证实验

为推动NPY受体的结构与功能研究，加速药物筛选及成药性验证，缔码利用其创新的Synthetic Nanodisc技术平台，开发了NPY受体-Nanodisc全长膜蛋白，提供现货产品。缔码Synthetic Nanodisc膜蛋白产品优势包括：

产品数据

Human NPY2R-Strep full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP120371)

Human NPY1R full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP100370)

我们致力于为GPCR药物开发提供高质量工具蛋白，如您正在研究NPY受体或其他GPCR，如需了解更多详情，请联系18062749453或400-006-0995！

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参考文献

  1. Blomqvist AG, Herzog H. (1997). “Y-receptor subtypes—how many more?” Trends in Neurosciences, 20(7), 294–298.
  2. Wifling D, et al. (2015). “Pharmacological characterization of 63 NPY receptor mutants.” Molecular Pharmacology, 87(5), 778–788.
  3. The Human Protein Atlas.https://www.proteinatlas.org/ENSG00000185650-NPY2R
  4. Pedrazzini T. (2004). “NPY Y2 receptor pathways: assessment in knockout mice.” Neuropeptides, 38(6), 267–275.
  5. Gubra & Boehringer Ingelheim. (2023). [Company press release]
  6. Shionogi S-2367 Clinical Trial. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00599406
  7. Holst JJ et al. (2008). “Role of PYY in regulation of food intake.” Front Neuroendocrinol.
  8. Shionogi & Co. – ClinicalTrials.gov ID: NCT00381888
  9. Batterham, R. L., et al. (2002). “Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36.” New England Journal of Medicine, 349(10), 941–948.