在神经精神疾病、代谢紊乱、癌症等复杂疾病的药物研发中，神经肽Y（Neuropeptide Y, NPY）受体家族越来越受到研究者和药企的关注。作为一类典型的G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，NPY受体不仅调控多种生理过程，还在多种疾病中展现出重要的病理机制参与性，成为靶向干预的潜力热点[1,2]。本文将带你深入了解NPY受体家族的结构功能、疾病治疗意义、药物研发现状，剖析研究难点，并介绍缔码在该靶点研究中的解决方案。
1. NPY受体家族
NPY受体属于Class A GPCR家族，人类体内目前已知的亚型主要包括Y1R、Y2R、Y4R、Y5R，均为七次跨膜蛋白，能够与NPY、PYY（肽YY）及PP（胰多肽）结合，激活不同的下游信号通路[3]：
NPY受体在不同组织中表达特异，功能协同但又彼此独立，是实现精准治疗的重要基础。
2. NPY受体结构–典型Class A GPCR成员
结构上，NPY受体为七次跨膜螺旋结构的典型GPCR家族成员，胞外环负责识别配体，胞内环则与G蛋白或β-arrestin结合，启动多种信号通路[2]。目前，Y1R和Y2R已有Cryo-EM结构解析成功34，为小分子设计提供模板。NPY受体属于A类（Rhodopsin-like）GPCR，编码于人类17号染色体（17q25.3），由381个氨基酸组成。[1]其基本结构包括：
- 七跨膜结构（7-TM）
NPY受体具有典型的七个跨膜螺旋结构，这些螺旋通过胞外环（ECL1–3）和胞内环（ICL1–3）连接，是配体识别与信号传递的核心框架。
- 胞外N末端和胞内C末端
N端较短，含有糖基化位点；C端含有多个磷酸化位点，是G蛋白耦合和受体内吞调控的关键。
- 关键氨基酸位点
研究发现，位于TM3和TM6的酸性氨基酸残基参与配体结合，而ICL2和ICL3参与Gi蛋白耦合。[2]
Cite from Structural basis for Y2 receptor-mediated neuropeptide Y and peptide YY signaling
3. NPY受体信号通路机制
NPY受体通过Gi/o抑制cAMP、调控离子通道、激活MAPK和PI3K/Akt通路，整体上调节食欲、神经兴奋性、细胞存活和代谢过程。[4][5]，具体机制如下：
Cite from Therapeutic potential of neuropeptide Y (NPY) receptor ligands
4. NPY受体与疾病
在人类复杂的神经与代谢网络中，NPY受体 是一个同时掌握“食欲、情绪与能量代谢”的重要信号枢纽。它不仅是神经肽Y系统的核心成员，还与多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和神经精神疾病（如焦虑、抑郁）高度相关。[6]
4.1 肥胖与代谢综合征
NPY-Y1R/Y5R 受体介导的食欲促进信号，是中枢神经系统调节能量摄入的重要机制。阻断Y1R或Y5R信号被证实可有效抑制摄食行为、减少体重增加，是多个减肥药物设计的核心机制之一。
- MK-0557：最具代表性的 Y5R 拮抗剂之一，用于减肥。虽在 I/II 期展现良好效果，但 III 期失败（体重下降与安慰剂无显著差异）。
- BIBP 3226：Y1R拮抗剂，动物实验中减少食物摄入。
4.2 焦虑与抑郁
NPY-Y1R 激活能够缓解应激引发的焦虑行为，而 Y2R 拮抗剂通过解除对Y1R的抑制，也展现出抗抑郁潜力。在小鼠模型中，NPY系统的激活可显著改善抑郁行为表现。
Y2R 拮抗剂被认为是新一代快速起效抗抑郁药的候选靶点。Y1R 激动剂可能用于PTSD治疗。
4.3 癌症治疗
Y1R 在乳腺癌、卵巢癌细胞中高表达，是肿瘤靶向显像及药物递送的重要工具。Y1R配体修饰的抗癌药物递送系统能提高肿瘤组织靶向性,Y1R-导向的多肽-药物偶联物（PDCs）可靶向乳腺癌细胞。NPY受体成像探针在肿瘤分子影像学中已用于PET/CT显像。
4.4 癫痫与神经退行性疾病
Y2R在海马区高表达，与神经保护、抗癫痫机制相关。NPY通过Y2R途径调节突触传递，减少神经元过度放电。
5. 药物研发进展
尽管NPY受体在众多疾病中展现出明确的靶向潜力，但至今尚无任何一个NPY受体靶向药物成功上市，多数仍停留在临床前或I期阶段，主要原因包括：
- 受体亚型间的功能冗余与交叉活性;
- 结构解析难度大，晶体结构极少;
- 缺乏高通量筛选可用的高质量蛋白;
截至目前，全球注册中的NPY受体靶向药物如下表（数据来源：ClinicalTrials.gov，DrugBank）：
Velneperit 是早期最具代表性的 Y2R 拮抗剂，但由于疗效不达预期，项目在II期中止 [8]。
PYY3-36类似物 和 长效Y2R激动剂 在动物实验中表现出良好减肥效果，正在向临床转化 [9]。
6. Nanodisc膜蛋白助力您的研究
NPY受体作为典型膜蛋白，其七次跨膜结构导致其在原核表达系统中极难获得可溶、正确折叠的全长蛋白，即便在哺乳动物细胞中表达，蛋白常存在表达量低、聚集倾向、功能丢失等问题。这成为阻碍以下研究的核心问题：
- 高亲和力小分子药物筛选（HTS）
- 抗体筛选与验证
- 结构解析（如冷冻电镜、X晶体）
- 信号通路功能验证实验
为推动NPY受体的结构与功能研究，加速药物筛选及成药性验证，缔码利用其创新的Synthetic Nanodisc技术平台，开发了NPY受体-Nanodisc全长膜蛋白，提供现货产品。缔码Synthetic Nanodisc膜蛋白产品优势包括：
产品数据
Human NPY2R-Strep full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP120371)
Human NPY1R full length protein-synthetic nanodisc
(Cat.No.FLP100370)
我们致力于为GPCR药物开发提供高质量工具蛋白，如您正在研究NPY受体或其他GPCR，如需了解更多详情，请联系18062749453或400-006-0995！