CCR1 ：免疫调控与药物开发的新兴靶点

CCR1（C-C motif chemokine receptor 1，C-C趋化因子受体1）是一种参与炎症反应和免疫细胞迁移的G蛋白偶联受体（GPCR）。近年来，随着对免疫疾病和肿瘤微环境的深入研究，CCR1 逐渐成为自身免疫疾病、肿瘤和器官纤维化等疾病的重要药物靶点。

1. CCR1 概述

趋化因子单体由一个中央三股β折叠结构组成，其上覆盖有一个C端α螺旋结构，并且具有一个结构不稳定但对受体激活至关重要的N端区域。趋化因子之间具有高度同源性，其基因和氨基酸序列约有20%–50%相同。根据其N端半胱氨酸的排列方式，趋化因子可分为四个亚类：CXC、CC、C和CX3C。其中，CC和CXC是两个主要的亚类：CC类趋化因子的前两个半胱氨酸相邻，而CXC类趋化因子则在两个半胱氨酸之间夹有一个氨基酸残基。C类趋化因子缺少第一个和第三个半胱氨酸，而CX3C类趋化因子则在前两个半胱氨酸之间插入了三个氨基酸残基。

Fig 1.CC Chemokine Family Classification.^[1]

CC类趋化因子受体（CCR）是G蛋白偶联受体家族的重要成员，具有七个跨膜α螺旋结构。该受体的跨膜结构将其分为C末端（是在胞内吗？如果是，就改成细胞内C端）、三个胞内环、三个胞外环以及一个胞外N端。G蛋白与其中一个胞内环结合后启动细胞内信号级联反应，从而调控多种生物功能。趋化因子受体由约340~370个氨基酸组成，其氨基酸同源性在25%~80%之间。根据可结合的趋化因子配体类型，趋化因子受体可分为四个亚类：CXCR、CCR、XCR和CX3CR。

CCR1属于CC类趋化因子受体家族，主要与CCL3（MIP-1α）、CCL5（RANTES）、CCL7、CCL23 等配体结合，诱导免疫细胞的迁移与活化。作为G蛋白偶联受体（GPCR）成员之一，CCR1拥有典型的7次跨膜结构。

• 其结构要点：N端胞外域：负责配体结合

• 跨膜螺旋区域：7次跨膜α螺旋是信号激活的核心

• 细胞内回路（ICL）：调节与G蛋白和arrestin的相互作用

• C端胞内结构域：调控受体内化与信号终止

Fig 2.CCR Classification.^[2]

目前尚无CCR1的高分辨率晶体结构，但通过同源建模可推测其与其它CC类趋化因子受体（如 CCR5）有高度结构相似性。

2. CCR1表达与信号通路

2.1 CCR1表达

CCR1主要表达在多种免疫细胞的细胞膜上，包括单核细胞、未成熟树突状细胞、T淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、肥大细胞、内皮细胞、人脐带血（HUCB）细胞及其他细胞，主要介导趋化因子信号转导。此外，已有部分研究证实CCR1还在中枢神经系统（CNS）非造血细胞中表达。既往研究发现，CCR1可在脑内多种细胞类型中表达，包括微血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元。其功能主要包括：①介导免疫细胞趋化：响应炎症信号向病灶区域迁移；②调控细胞活化与炎症因子释放；③促进抗原呈递与免疫记忆形成；④在免疫稳态与应激反应中，CCR1是免疫系统精准导航的重要“GPS”。

2.2 CCR1介导的信号通路

CCR1主要与CCL3、CCL5等配体结合，介导免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞等）向炎症部位迁移。CCR1激活后可通过Gi蛋白下调cAMP水平、激活PI3K/Akt和 PLC/Ca²⁺/PKC通路，同时也可通过β-arrestin启动MAPK信号，调控细胞的趋化、黏附、活化与炎症反应。CCR1信号在多种炎症、自身免疫性疾病以及肿瘤微环境中发挥重要作用。

Fig 3.Simplified diagram of CCR1 signaling pathway.^[3]

3. CCR1相关疾病

CCR1的过度活化或表达异常与多种疾病密切相关：

3.1 自身免疫与炎症性疾病

类风湿性关节炎（RA）：CCR1+单核细胞和巨噬细胞可迁移至滑膜组织，引发炎症与骨破坏。

多发性硬化症（MS）：CCR1调控中枢神经系统中免疫细胞浸润，参与脱髓鞘病变。

炎症性肠病（IBD）：CCR1表达升高与肠道黏膜中免疫细胞异常活化相关。

3.2 肿瘤免疫与转移

在多种实体瘤中（如乳腺癌、前列腺癌），CCR1促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）募集，助力肿瘤免疫逃逸与侵袭扩散。

某些癌细胞也可表达CCR1，增强其对趋化因子的反应性，促进转移。

3.3 器官纤维化

在肺纤维化和肾小球肾炎中，CCR1调节炎症细胞和成纤维细胞的迁移与活化，是组织纤维化的“导火索”。

4. CCR1 药物研发进展

尽管目前尚无CCR1靶向药物获批上市，但多款候选药物已进入临床试验阶段，主要集中在炎症、自免和癌症适应症上，目前有4款在研药物，涵盖DNA疫苗、小分子化药、抗体类药物及溶瘤病毒等多种药物类型。美国奥斯陆大学开发的CCL3-containing Id疫苗通过CCR1拮抗机制，用于治疗多发性骨髓瘤，目前处于临床前阶段；德克萨斯大学El Paso分校的SSFF-02靶向CCR1/3/5，为乳腺癌治疗提供了新的化学药候选；City of Hope医学中心的OV-Cmab-CCL5则结合CCR1与EGFR双靶点，开发用于胶质母细胞瘤的溶瘤病毒疗法；勃林格殷格翰则布局CCR1小分子拮抗剂（CCR1 antagonists），用于自身免疫性疾病和炎症领域，目前处于药物发现阶段。

另有16款药物均处于无进展或终止状态，其中多款CCR1拮抗剂已推进至临床I/II期，适应症主要包括炎症、类风湿性关节炎及多发性硬化等疾病：

Takeda的MLN-3701 和 Millennium/Sanofi的MLN-3897 均为小分子CCR1拮抗剂，适应症覆盖炎症、多发性硬化与类风湿性关节炎，目前已终止（在临床I期）。

Bayer AG的F-18-CCR1为诊断用放射性配体，用于阿尔茨海默病的成像探索。

BX-471 被用于自身免疫病如银屑病与器官移植相关的排异反应，研发由Bayer主导，也已终止于临床I期。

Mirostipen 是一款CCR1激动剂，原用于骨髓抑制与造血干预，由Human Genome Sciences和武田制药共同研发，也已终止。：

另外还有些项目前在临床阶段无进展：

Kyowa Kirin的Anti-CCR1 antibody 为CCR1单抗，用于炎症和自身免疫疾病，目前处于药物发现/早期研究阶段。

AZD-4818（AstraZeneca）、CCX-354（Amgen）、BMS-457 与 BMS-817399 这几款CCR1小分子拮抗剂则用于类风湿性关节炎、慢性炎症等，目前均处于临床前或早研阶段。

除了针对单个靶点的药物，还有两款针对多个靶点的联合多功能药物（CCR3、CCR5）：

Macrophage inflammatory protein-1α analogue由Ligand开发，同时作用于CCR1与CCR5，是一款趋化因子类生物药，探索用于HIV感染、化疗诱导损伤等。

J-113863（Banyu） 同时拮抗CCR1与CCR3，用于多发性硬化等疾病，处于临床前阶段。

CCR1靶点目前暂无相关批准上市药物，其开发难点在于：·

受体冗余：CCR1 与 CCR5、CCR3 等趋化因子受体功能重叠，单靶点干预疗效有限。

选择性与安全性平衡：需避免影响正常免疫防御功能。

靶点验证缺乏结构数据支撑：限制理性药物设计（SBDD）。

CCR1 是连接炎症、免疫与肿瘤的重要桥梁。尽管药物研发面临靶点冗余和选择性挑战，但在类风湿性关节炎、肿瘤免疫治疗与器官纤维化等领域仍展现出巨大潜力。

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• CCR1先导分子研究进度

参考文献：

1. Markl, F., et al., Utilizing chemokines in cancer immunotherapy. Trends Cancer, 2022. 8(8): p. 670-682.
2. Vilgelm, A.E. and A. Richmond, Chemokines Modulate Immune Surveillance in Tumorigenesis, Metastasis, and Response to Immunotherapy. Front Immunol, 2019. 10: p. 333.
3. Sanchez, J., et al., Influence of Chemokine N-Terminal Modification on Biased Agonism at the Chemokine Receptor CCR1. Int J Mol Sci, 2019. 20(10).
4. Gilchrist, A. and S.L. Echeverria, Targeting Chemokine Receptor CCR1 as a Potential Therapeutic Approach for Multiple Myeloma. Front Endocrinol (Lausanne), 2022. 13: p. 846310.
5. Tian, Q., et al., Inflammatory Role of CCR1 in the Central Nervous System. Neuroimmunomodulation, 2024. 31(1): p. 173-182.