2016年ASCO大会上，德国药企Ganymed公布了其核心药物anti-claudin 18.2单抗Zolbetuximab（IMAB362）治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据。161例晚期胃癌和胃食管交界腺癌（EJG）患者分别接受以下治疗：
- 化疗（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）
- 化疗+低剂量IMAB362（600mg/m2）
- 化疗+高剂量IMAB362（800mg/m2）
结果显示：与单纯化疗相比，化疗+IMAB362治疗组的中位无进展生存期(PFS，Progress Free Survival)（7.9 vs 4.8个月）和中位总生存期(OS，Overall Survival)（13.2 vs 8.4 个月）都明显延长，死亡风险降低49%。对于Claudin 18.2蛋白高表达的患者，效果更加明显，中位OS接近加倍（16.7 vs 9个月），死亡风险降低55%。此次会议后，Claudin 18.2成为了药企们争相研发的方向之一。2021年，进入临床阶段的Claudin 18.2的相关研究如下：2021.3月初
企业：启愈生物
产品：Q-1802冻干粉针
适应症：晚期实体瘤
进展：获得临床默示许可
类型：Claudin 18.2/PD-L1双抗2021.04.02
企业：礼新医药产品：LM-102适应症：晚期实体瘤进展：临床试验申请获NMPA受理类型：Claudin 18.2抗体2021.04.23
企业：齐鲁制药产品：QL1779适应症：实体瘤进展：临床试验申请获NMPA默示许可类型：Claudin 18.2抗体2021.09.14
企业：信达生物产品：IBI389适应症：晚期恶性肿瘤进展：临床试验申请获得NPA的默示许可类型：Claudin 18.2/CD3双抗2021.09.24
企业：恒瑞医药产品：SHR-A1904适应症：晚期实体瘤进展：临床试验申请获得FDA批准类型：Claudin 18.2 ADC2021.9月下旬
企业：荣昌生物产品：注射用RC118适应症：局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤进展：获得临床试验默示许可类型：Claudin 18.2 ADC
Claudin18.2的结构Claudin18.2属于Claudins蛋白家族。Claudins家族是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudins是构成紧密连接最关键的蛋白之一。（紧密连接（tight junction， TJs）是正常上皮细胞与细胞黏附的重要功能组成部分，它们通过机械的方式连接细胞，形成上皮屏障，阻止细胞间的大分子运输，维持上皮细胞极性。）Claudin蛋白的结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性。Claudin蛋白介导的紧密连接是通过不同细胞之间的Claudin蛋白多聚体来实现的。紧密连接已被证实是细胞旁通透性的主要决定因素。Claudins蛋白主要在上皮细胞中表达，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。
（数据来源：Vivek, Kumar, Parita, et al. Frontiers in pharmacology, 2018.）[1]
Claudin蛋白结构Claudin蛋白为4次跨膜蛋白，结构如图1。细胞膜内侧：Claudin蛋白N端和C端均位于细胞膜内侧。其N端较短，约7个氨基酸，C端则约包含25-55个氨基酸。claudin的细胞质尾部（N端）包含几个翻译后修饰的重要位点，包括磷酸化、棕榈酰化和SUMO化。C端包含一个PDZ结合基序(YV)，通过YV可与包含PDZ结构域的蛋白质结合。细胞膜外侧：细胞膜外侧包含2个ECL结构域：ECL1结构域约包含50个氨基酸，ECL2结构域约包含25个氨基酸。
（数据来源：S Tabariès, Oncogene, 2017）[2]
Claudin18.2表达
目前，在哺乳动物中Claudin家族蛋白有27个成员。Claudin-18剪接变异体2 (CLDN18.2)是一种胃特异性的紧密连接蛋白，在许多癌症中都有表达。Claudin18.2在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。在肿瘤中，Claudin18.2参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移。
在正常组织中，细胞间紧密粘连，抗体药物极难与其结合。这就减少了Claudin18.2药物对正常组织的影响。而恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，从而可与Claudin18.2大分子药物结合。
Claudin18.2的特性（高度选择性，只在癌细胞中广泛表达）使得它成为一个理想的肿瘤免疫靶点。
目前靶向Claudin18.2靶点的研究中多以胃癌为主。
Claudin18.2靶向治疗的难点
Claudin18.1是CLDN18的另一个剪切体，Claudin18.1与Claudin18.2结构相似，仅仅在胞外结构域ECL1序列上有7个氨基酸残基的差异，所以要开发只特异性识别Claudin18.2，而不识别Claudin18.1的抗体就成为Claudin18.2抗体开发的难点所在。
（数据来源：南京传奇官网）[3]
Claudin18.2靶向治疗
目前靶向Claudin18.2的药物类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC以及CAR-T疗法。
| 类型 | 研发代码 | 研发阶段 | 公司 | 适应症 |
| 单克隆抗体 | GC-182; iMAB-362 | 临床三期 | Ganymed | 囊性淋巴管瘤, 实体瘤, 胃癌, 食道癌, 胃肠疾病, 疼痛, 胰腺癌, 腺癌 |
| AB011 | 临床一期 | 恺兴生命科技（上海）有限公司, 科济生物医药（上海）有限公司 | 实体瘤, 胃癌, 胰腺癌 | |
| MIL93 | 临床一期 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 实体瘤, 肿瘤 | |
| M108; M-108 | 临床一期 | 明济生物 | 实体瘤, 胃肠道癌症 | |
| ASKB-589 | 临床二期 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 实体瘤, 胰腺癌, 腺癌 | |
| QL-1779; QL1779 | 临床一期 | 齐鲁制药有限公司 | 实体瘤 | |
| TST-001 | 临床一期 | 迈博斯生物, 杭州奕安济世生物药业有限公司 | 实体瘤, 胆管癌, 胃癌, 食道癌, 肿瘤, 肺癌, 胆囊癌 | |
| LM-102 | 临床二期 | 礼新医药科技（上海）有限公司 | 实体瘤 | |
| NBL-015 | 临床一期 | 上海新石生物医药有限公司 | 实体瘤, 胃癌, 胰腺癌 | |
| ADC | ATG-022; ATG022 | 临床前研究后期 | 上海德琪医药科技有限公司 | 实体瘤 |
| CMG901 | 临床一期 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 实体瘤, 食道癌, 胃癌, 胰腺癌, 腺癌 | |
| LM-302; LM302 | 临床二期 | 礼新医药 | 实体瘤, 胃肠道癌症 | |
| SYSA1801; CPO-102; SYSA-1801 | 临床一期 | 石药集团 | 实体瘤 | |
| 双特异性抗体 | Q-1802 | 临床一期 | 启愈生物技术（上海）有限公司 | 实体瘤 |
| TJ-CD4B; ABL-111; TJ-CLDN4B; TJ-033721 | 临床一期 | 天境生物 | 实体瘤, 食道癌, 胃癌, 食道腺癌, 胰腺导管癌, 转移癌 | |
| AMG-910 | 临床一期 | 安进公司 | 食道癌, 胃癌, 腺癌 | |
| CAR-T | KD-022; KD-182 | 临床一期 | 南京凯地生物科技有限公司 | 肿瘤 |
| LB-1904; LB1904 | 临床一期 | 南京传奇生物科技有限公司 | 胃癌 |
单克隆抗体
安斯泰来(Astellas): IMAB362 (Zolbetuximab)
IMAB362原研企业是德国Ganymed公司。2016年，Astellas（安斯泰来）收购了Ganymed。
Zolbetuximab是所有Claudin18.2的研究项目中，目前进展最快的。Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期，胰腺癌适应症推进到临床II期。
Zolbetuximab是一个人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，是全球第一个针对Claudin18.2靶点的单抗。它与肿瘤细胞表面的Claudin18.2特异性结合（不与Claudin18.1结合），引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。
已有的临床结果表明，Zolbetuximab治疗胃癌具有显著的疗效和安全性。
科济生物：AB011
AB011注射液是科济药业自主研发的重组人源化Claudin 18.2单克隆抗体药物，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤。它是我国自主研发的首个针对该靶点的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。临床前研究显示有显著的抑瘤效果。目前，AB011正在中国开展治疗Claudin18.2阳性实体瘤的1期临床研究。临床前研究结果显示AB011具有良好的安全性和有效性。
（数据来源：科济药业官网)[4]
迈博斯生物:TST001
TST001是迈博斯生物自主研发的Claudin18.2人源化单克隆抗体新药，TST001可高亲和力特异性结合CLDN18.2蛋白并利用NK细胞介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)机制直接靶向杀死表达CLDN18.2蛋白的肿瘤细胞。
（数据来源：创胜集团官网)[5]
上海新石生物医药有限公司生物:NBL-015
NBL-015是一种全人源抗Claudin-18.2单克隆抗体，经过蛋白工程改造获得优化的ADCC，CDC和ADCP效应。临床前体外细胞杀伤实验、动物胰腺癌肿瘤消除实验及毒性研究均显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显着优势。
礼新医药:LM-102
2021年初，LM-102取得美国FDA IND批件并在美国成功完成第⼀位受试患者用药。本研究用以评估LM-102注射液在实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤活性。
2021年4月3日，礼新医药Claudin18.2抗体LM-102临床试验申请获NMPA受理。
本研究是一项评价LM-102注射液单药或联合治疗在 CLDN18.2阳性的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性的开放、多中心的 I/II期临床研究，由复旦大学附属中山医院牵头实施。
（数据来源：礼新医药官网)[6]
奥赛康:ASKB589
ASKB589注射液是奥赛康自主研发的一款人源化Claudin18.2兔抗体，该在研药物主要通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。2020年4月，ASKB589的临床申请获得NMPA受理，拟用于胃及胃食管结合部癌、胰腺癌等适应症。
明济生物:M108单抗注射液
M108为Claudin 18.2单抗，是我国自主研发针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。在体外和体内的抗体药效及理化性质等检测中，M108单抗注射液展示了较高的靶点特异性结合、较强的抗肿瘤活性和很好的安全性。
（数据来源：明济生物制药（北京）有限公司官网)[7]
天广实生物:MIL93
MIL93是一款靶向Claudin 18.2的重组人源化单克隆抗体，拟开发用于治疗Claudin 18.2阳性胃癌、胰腺癌。公司对MIL93的Fc段进行改造，使其与NK细胞上表达的FcγRIIIa具有更高的亲和力，从而使其ADCC作用比同类候选药物高达百倍。
2020年10月，天广实生物获得了国家药监局对MIL93治疗Claudin 18.2阳性胃癌、胃食管结合部癌和胰腺癌的I期临床试验的IND批准。
（数据来源：北京天广实生物技术股份有限公司官网)[8]ADC
石药集团:SYSA1801
SYSA1801是靶向Claudin18.2的ADC药物，目前处于临床一期，拟用于治疗晚期实体瘤患者。临床前体外和体内的动物实验显示SYSA1801能有效通过抗Claudin-18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用。
荣昌生物：RC118
RC118是一款由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和小分子微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl AuristatinE, MMAE）组成的抗体偶联药物（ADC）。2021年9月下旬，荣昌生物1类新药注射用RC118获得临床试验默示许可，拟开发用于：Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。
礼新医药:LM302
LM-302是一个礼新医药拥有自主知识产权和全球权益的基于Claudin 18.2抗体偶联药物的I类新药。LM-302能特异靶向Claudin 18.2阳性的肿瘤细胞并通过内吞进入肿瘤细胞，释放小分子毒素，从而起到抗肿瘤作用。LM-302临床前研究数据显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在Claudin 18.2低表达的肿瘤模型中也显示出良好的药效。
2021年6月，该项目已经先期取得美国FDA IND批件，并获得FDA孤⼉药资格认定（胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌）。
2021年10月14日，LM-302抗体偶联药物项目正式取得中国NMPA IND批件。
（数据来源：礼新医药官网)[6]
上海德琪医药科技有限公司:ATG-022
ATG-022是一种抗Claudin 18.2抗原的人源化IgG1抗体偶联药物，适应症是实体瘤。由于其独特的作用机制和对肿瘤的高特异性，公司认为ATG-022具有与其他管线资产联用的潜力，也可作为肿瘤识别双特异性抗体组。ATG-022正处于临床前研究后期并正在进行GMP条件下的CMC生产。
（数据来源：德琪医药有限公司官网)[9]
康诺亚生物医药科技有限公司:CMG901
CMG901是靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，含Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。拟用于治疗实体瘤、胃癌及胃食管结合部（GEJ）癌，目前已进入临床I期研究阶段。
（数据来源：康诺亚生物医药科技有限公司官网)[10]CAR-T
科济生物:CT041
CT041是科济生物自主研发的一款人源化抗Claudin18.2自体CAR-T细胞疗法。2020年5月，CT041的新药临床试验（IND）申请获得美国FDA许可，这是国际上首个针对Claudin18.2靶点开发的CAR-T细胞候选药品临床试验许可。
2020年8月，该产品首次在中国获批临床。目前已启动CT041自体CAR-T细胞注射液在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌受试者中的Ib/II期临床试验。
2021年9月19日，EMSO年会上公布的数据表明CT041在难治性CLDN18.2阳性消化道肿瘤患者中显示出良好的安全性和有前景的抗肿瘤活性。
传奇生物:LB1908(LCAR-C18S)
LB1908是由传奇生物开发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法，它是传奇生物利用VHH抗体平台开发的靶向CLDN18.2的VHH(Variable domain of heavy chain of heavy chain antibody)抗体。LB1908可高亲和力结合Claudin18.2，它仅对表达CLDN18.2的细胞具有细胞毒性，但对人类原代细胞或表达Claudin 18.1的细胞没有细胞毒性。目前LB1908已经进入临床I期试验，用于治疗胃癌或胰腺癌。
（数据来源：南京创奇官网)[3]双特异性抗体
启愈生物:Q-1802
2020年12月14，国家药监局药审中心受理了启愈生物的注射用重组抗Claudin18.2和PD-L1人源化双特异性抗体（Q-1802）递交的临床试验申请。Q-1802是全球首个获美国FDA IND 批准的Claudin18.2/PD-L1双特异性抗体。
Q-1802一方面可以通过Claudin18.2抗体介导的效应细胞杀伤肿瘤，另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-1信号，同时激活天然免疫和适应性免疫反应。
安进公司/百济神州:AMG910
2020年7月1日，安进公司/百济神州提交的AMG910临床申请获得CDE受理。AMG 910是一款CD3/CLDN18.2双特异性T细胞连接子（BiTE）分子。这款药物已开展适应症为胃癌和胃食管交界腺癌的全球多中心I期试验。
天境生物:ABL111(TJ-CD4B)
TJ-CD4B/ABL111是一款同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的创新双抗。在Claudin18.2低表达的情况下，它仍能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性。ABL111具有独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin18.2结合时才会激活T细胞，避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。
目前，天境生物在美国开展的1期临床研究（NCT04900818），评估TJ-CD4B/ABL111治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
2021年12月15，天境生物获得IND批准，用于双特异性抗体TJ-CD4B在实体肿瘤中的1期临床试验。适应症包括胃癌、胃食管交界处癌，食管腺癌和胰管癌。
（数据来源：天境生物官网)[11]
参考文献：
[1] Vivek, Kumar, Parita, et al. Emerging Therapies in the Management of Advanced-Stage Gastric Cancer.[J]. Frontiers in pharmacology, 2018. [2] S Tabariès, Siegel P M . The role of claudins in cancer metastasis[J]. Oncogene, 2017. [3] 南京传奇官网https://legendbiotech.com/ [4] 科济药业官网https://www.carsgen.com/cn/pipeline/ [5] 创胜集团官网http://www.transcenta.com/ch/pipeline?#pep2_yellow [6] 礼新医药官网https://www.lanovamedicines.com/ [7] 明济生物制药（北京）有限公司官网http://www.futuregen.com.cn/product.html [8] 北京天广实生物技术股份有限公司官网http://www.mab-works.com/product/pipeline.html [9] 德琪医药有限公司官网https://www.antengene.cn/rd#rd_4 [10] 康诺亚生物医药科技有限公司官网https://www.keymedbio.com/list-12-1.html#catid150 [11] 天境生物https://www.i-mabbiopharma.com/cn/Pipeline.aspx