一个受体，两款FDA新药，CXCR4究竟有多关键？

近年来，两个新药的接连获批使一个趋化因子受体靶点再次引发关注：2023年，FDA批准Motixafortide（商品名Aphexda）联合长效G-CSF用于多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员；2024年，FDA又批准Mavorixafor（Xolremdi）用于治疗WHIM综合征——一种罕见的免疫缺陷病。这两种作用机制迥异的药物，瞄准的却是同一个受体：CXCR4。这并非偶然，而是源于CXCR4在造血、免疫、肿瘤转移等多个生理与病理过程中的核心调控地位。接下来，我们一起深入了解这一靶点本身及其相关药物的研发进展。

1. CXCR4概述

1.1 CXCR4结构

趋化因子受体是一个包含多个成员的大家族，主要介导细胞沿趋化因子梯度的趋化运动。其中，CXC趋化因子受体4（CXCR4）是一种位于2号染色体上的G蛋白偶联趋化因子受体。CXCR4属于视紫红质样（rhodopsin-like）家族，含有352个氨基酸。其结构包括一个胞外的N端结构域、7个跨膜螺旋、三个胞外环、三个胞内环以及一个胞内C末端结构域。该受体在质膜中可呈多种聚合状态，包括单体、二聚体、高阶寡聚体甚至纳米簇（nanoclusters）。已有晶体结构研究显示，CXCR4可通过TM5和TM6螺旋区域的相互作用形成稳定的同源二聚体，其中TM6还可能参与纳米簇的形成。此外，CXCR4还能与近缘的非典型趋化因子受体ACKR3（CXCR7）形成异源二聚体，赋予其独特的配体识别与信号调控功能。

Fig 1. Schematic diagram for relationship of GPCR dimerization and their trans-membrane signal transduction functions. (A) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with partial agonists; (B) Schematic diagram for signal tranduction of GPCRs activated with full agonists.^[1]

1.2 CXCR4表达及分布

CXCR4表达广泛，在多种发育阶段和组织类型中均可检测到其表达。CXCR4在胚胎发育过程中发挥关键作用，特别是在造血系统、中枢神经系统和心血管系统的形成中。在成人中，CXCR4主要表达于造血干细胞、免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞）、内皮细胞、成纤维细胞以及某些神经元和上皮细胞。此外，CXCR4在多种肿瘤组织中高度表达，与肿瘤转移、浸润及耐药性密切相关。CXCR4因此也成为癌症研究和靶向治疗的重点关注对象。CXCR4的天然配体CXCL12（SDF-1）在多种组织中分泌，与CXCR4具有高亲和力。该配体可与CXCR4特异性结合形成趋化梯度，从而调控细胞的定向迁移。

1.3 CXCR4信号传导

CXCR4的主要配体CXCL12（又名SDF-1）与受体结合后，可激活Gi型G蛋白，进而抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内cAMP水平。此外，该受体还可触发PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT等多种下游信号通路，从而调控细胞增殖、生存、黏附和迁移等生物学过程。受体激活还可导致β-arrestin介导的受体内化与信号偏向（biased signaling），并可能通过不同的聚合状态（如同源或异源二聚体）呈现差异化的信号输出模式。在肿瘤微环境中，CXCL12/CXCR4轴促进肿瘤细胞逃避免疫监视、趋化至转移靶器官并诱导血管生成，因此成为免疫疗法、抗转移策略及干细胞归巢等研究热点。

Fig 2. CXCR4 physiological and pathological processes and signaling.^[2]

2. CXCR4于疾病治疗的意义

CXCR4作为一种经典的G蛋白偶联受体（GPCR），其在多种疾病中扮演核心角色，具有极高的药物开发价值。

2.1 肿瘤治疗中的关键作用

CXCR4-CXCL12轴是肿瘤微环境重塑与肿瘤转移的重要分子通路之一。

对于这些肿瘤的治疗，目前的策略是使用CXCR4拮抗剂（如Plerixafor、Motixafortide）打破肿瘤细胞与骨髓基质的粘附，有助于化疗敏感性恢复、肿瘤干细胞动员、增强免疫检查点抑制剂效应。

2.2 免疫系统疾病中的调控靶点

CXCR4对免疫细胞（T细胞、B细胞、树突细胞、嗜酸/中性粒细胞等）的迁移、发育、定位起决定作用。

2.2.1 WHIM综合征（罕见病）

病因为CXCR4基因的终止密码子突变（如R334X）使其无法正常内吞，造成持续激活。其临床表现为疣（Warts）、低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia）、感染（Infections）、骨髓保留（Myelokathexis）。2024年FDA批准Mavorixafor用于治疗WHIM，为靶向CXCR4在遗传免疫缺陷病中的成功范例。

Fig 3.Schematic representation of signaling pathways activated downstream of the CXCR4 receptor and the effect of CXCR4WHIM mutations.^[3]

2.2.2 自身免疫/炎症性疾病

在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、炎性肠病中，CXCR4表达升高，驱动炎症细胞聚集；而CXCR4抑制剂可能降低炎症反应、改善组织损伤、限制免疫病灶。

Fig 4. Long-lived plasma cells in SLE. The upregulated CXCL9 and CXCL12 in the inflamed organs of SLE, such as kidney, may recruit the autoreactive long-lived plasma cells to maintain local autoimmune inflammation.^[4]

2.3 干细胞治疗与组织修复

CXCR4-CXCL12轴是造血干细胞归巢、保留与动员的关键调控因子。FDA已批准Plerixafor与Motixafortide用于多发性骨髓瘤患者的干细胞动员。此外，CXCR4可调控心脏干细胞、神经前体细胞的迁移与定位，具备心梗后修复、神经损伤后的再生潜力。

Fig 5.Pleiotropic roles of Stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α)/C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4) axis in multiple myeloma cells. ^[5]

2.4 HIV感染与病毒入侵机制

CXCR4是HIV-1进入T细胞的两种共受体之一（另一为CCR5）；X4嗜性HIV毒株在晚期艾滋病阶段较常见，虽然CXCR4拮抗剂用于HIV治疗仍受限制，但仍为潜在的辅助抑制靶点。

Fig 6.CXCR4 can act as a coreceptor (a second receptor binding site) for HIV when the virus enters a host cell. (https://clinicalinfo.hiv.gov/)

2.5 放射显像与诊断用途

CXCR4靶向显像剂如 ^68Ga-Pentixafor 可用于：成像肿瘤组织CXCR4表达水平；评估肿瘤异质性、耐药性；筛选适合CXCR4靶向治疗的患者。此类“诊疗一体化”（theranostic）策略正成为肿瘤精准医学的重要组成部分。

Fig 7.⁶⁸Ga-pentixafor PET/CT imaging in noncancer patients with suspected adrenal masses. ^[6]

4. CXCR4靶向药物

目前，靶向CXCR4的药物研发已进入多个治疗领域，包括造血干细胞动员、肿瘤治疗、罕见免疫缺陷病及成像诊断等，药物类型涵盖小分子、肽类、多肽、单克隆抗体、放射性探针及细胞基因疗法等。以下是代表性药物进展概述：

• Plerixafor

最早获批的CXCR4靶向药物是Plerixafor（AMD3100），由Genzyme/Sanofi开发，是一种小分子拮抗剂，通过竞争性阻断CXCR4与其配体CXCL12的结合，促使骨髓中的造血干细胞释放至外周血。2008年，Plerixafor获得FDA批准，用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞动员，是CXCR4领域的第一个上市产品。

• Motixafortide

继Plerixafor之后，Motixafortide（BL-8040）成为第二个被批准用于临床的CXCR4拮抗剂。它是一种高亲和力、多肽类小分子，由以色列BioLineRx公司开发，并于2023年获FDA批准，用于联合G-CSF对多发性骨髓瘤患者进行HSPC动员。Motixafortide具有长效作用，可提高干细胞采集效率，同时在多项实体瘤（如胰腺癌）和免疫治疗联合方案中也正在进行探索性研究。

• Mavorixafor

另一个具有突破意义的药物是Mavorixafor（X4P-001），由X4 Pharmaceuticals开发，是针对CXCR4基因突变导致的WHIM综合征（一种罕见免疫缺陷病）设计的小分子拮抗剂。WHIM患者由于CXCR4不能正常内吞，造成信号持续激活。Mavorixafor通过调控CXCR4活性，改善免疫细胞分布，已于2024年4月获FDA批准，是CXCR4在遗传免疫疾病治疗中的首次成功应用。

• Ulocuplumab

在抗体方向，Ulocuplumab（BMS-936564）是Bristol-Myers Squibb开发的一款CXCR4单克隆抗体，具备阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，目前处于AML（急性髓性白血病）、CLL（慢性淋巴细胞白血病）等血液肿瘤的临床I/II期阶段。

• LY2510924

Eli Lilly公司开发的LY2510924是一种肽类拮抗剂，正在多种实体瘤（包括NSCLC、胰腺癌、头颈癌）中进行联合治疗研究。该药物通过CXCR4-CXCL12通路阻断肿瘤细胞迁移，并增强T细胞在肿瘤中的浸润。

• ⁶⁸Ga-Pentixafor

在分子成像和精准诊断方面，⁶⁸Ga-Pentixafor是一种放射性标记的小分子CXCR4配体，广泛用于PET/CT显像，用于识别CXCR4高表达肿瘤（如淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌等），并为后续的靶向治疗提供分子影像支持。这类放射性CXCR4显像剂正推动诊疗一体化（theranostic）的实现。

• CXCR4-CAR-T

此外，CXCR4也被用于CAR-T细胞治疗增强中。中国科济药业等机构开发的CXCR4-CAR-T项目通过工程化T细胞表达CXCR4，使其更易穿透肿瘤间质、增强肿瘤浸润性，特别适用于实体瘤如胰腺癌、胃癌等。此类疗法目前处于临床前或早期临床探索阶段。

• POL6326

曾引起关注的还有POL6326（Balixafortide），由瑞士Polyphor（现公司名称Spexis Ltd）开发，曾进入乳腺癌治疗的临床II期，与长春瑞滨联合用于转移性乳腺癌，但由于后期疗效与竞争性原因，该项目已被终止。

• NOX-A12

NOX-A12（Olaptesed pegol）是一种Spiegelmer®类核酸药物，由NOXXON Pharma开发，其作用靶点为CXCL12（而非CXCR4本身），通过中和CXCL12阻断下游CXCR4信号，目前正在胰腺癌和脑胶质瘤等适应症中与放疗联合进行临床I/II期研究。

综上，CXCR4靶向药物的研发已形成从传统小分子到抗体、肽类、放射性探针乃至细胞疗法的多元格局，其临床应用已从造血干细胞动员扩展至肿瘤治疗、遗传免疫病、精准诊断与细胞治疗增强等多个领域。随着靶点理解的深入与技术平台的拓展，CXCR4在未来精准医疗体系中的战略地位将持续提升。

4. 缔码CXCR4靶点相关产品

缔码现可提供一系列CXCR4靶点的现货产品，产品包括重组蛋白、全长膜蛋白，重组单克隆抗体及Biosimilar参照抗体。同时，我们还可以提供系统的服务，包括蛋白/抗体定制服务、抗体人源化、抗体亲和力成熟、稳转细胞株等。此外，我们已经建立了CXCR4靶点的B细胞种子库，可在短短20天内筛选出客户所需的先导抗体分子。如需了解更多详情，欢迎垂询。（400-006-0995 / 18062749453）

• 重组蛋白

Human CXCR4 Protein, hFc Tag (Cat.No.PME100834)

Human CXCR4 Protein, hFc Tag on SDS-PAGE

• 全长膜蛋白

 Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074)

Biotinylated Human CXCR4 full length protein-synthetic nanodisc (Cat.No.FLP100074B)

• 单克隆抗体

Anti-CXCR4 antibody(DMC680), IgG1 Chimeric mAb (Cat.No.DMC100680)

• Biosimilar 参照抗体

Anti-CXCR4(ulocuplumab biosimilar) mAb (Cat.No.BME100101)

• CXCR4靶点相关产品

• CXCR4先导分子进度

参考文献.

1. Ge, B., J. Lao, J. Li, Y. Chen, Y. Song and F. Huang (2017). “Single-molecule imaging reveals dimerization/oligomerization of CXCR4 on plasma membrane closely related to its function.” Sci Rep 7(1): 16873.
2. ITO, S., SATO, T. & MAETA, T. 2021. Role and Therapeutic Targeting of SDF-1alpha/CXCR4 Axis in Multiple Myeloma. Cancers (Basel), 13.
3. MA, K., DU, W., WANG, X., YUAN, S., CAI, X., LIU, D., LI, J. & LU, L. 2019. Multiple Functions of B Cells in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Int J Mol Sci, 20.
4. RUEDA, A., SERNA, N., MANGUES, R., VILLAVERDE, A. & UNZUETA, U. 2025. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res, 13, 68.
5. YU, J., ZHOU, X. & SHEN, L. 2023. CXCR4-Targeted Radiopharmaceuticals for the Imaging and Therapy of Malignant Tumors. Molecules, 28.
6. ZMAJKOVICOVA, K., PAWAR, S., MAIER-MUNSA, S., MAIERHOFER, B., WIEST, I., SKERLJ, R., TAVERAS, A. G. & BADARAU, A. 2022. Genotype-phenotype correlations in WHIM syndrome: a systematic characterization of CXCR4(WHIM) variants. Genes Immun, 23, 196-204.