今年随着FDA拒绝百时美施贵宝(BMS)与蓝鸟生物（Bluebird Bio）共同开发的Ide-cel（bb2121，BCMA-CAR-T产品）上市申请，到葛兰素史克（GSK）全球首个BCMA靶点治疗法Blenrep（GSK2857916，BCMA-ADC产品）上市获批，而后Ide-cel重提上市申请获FDA优先审评……
Figure 1：多种有前景的针对多发性骨髓瘤的BCMA靶向免疫疗法[1]
围绕BCMA掀起的关注度一浪高过一浪，首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法花落谁家着实令人期待。（全球现有110多个针对BCMA靶点的临床研发项目，CAR-T细胞疗法达到70多个[2]）
TNFRSF17是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的一员，又名B细胞成熟抗原(BCMA或BCM)或CD269。该受体主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）为BCMA主要配体，通过与BCMA相互作用来传导细胞刺激信号，激活TRAF依赖的NF-κB，JNK途径，增加B细胞的增殖和存活率。
多发性骨髓瘤（MM，Multiple myeloma）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，其特点是患者骨髓中浆细胞恶性增生。近年来，围绕MM的4种疗法（化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体）只能缓解多发性骨髓瘤的症状，均不能彻底清除肿瘤，几乎所有患者最终仍会复发，被认为是无法治愈的疾病，因此，对新治疗方案存在着迫切需求[3]。
Figure 2：MM病理生理学过程及BCMA信号通路[3]
与其他PD-1/PD-L1、VEGF、CD47等热门靶点相比，BCMA靶向疗法最大的特点之一就是只关注MM一种疾病，因为除了成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，BCMA在其他组织细胞中几乎不表达，但它在所有MM细胞中是高度表达的，通过介导下游信号通路，对MM细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用，所以BCMA是治疗MM理想的抗原靶点。
目前针对BCMA靶向肿瘤免疫治疗MM研发主要围绕嵌合抗原受体T细胞（CAR-T,chimeric antigen receptor T-cell ）、双特异性T细胞结合抗体（BiTE,Bispecific T-cell engager）和抗体偶联药物(ADC,Antibody Drug Conjugate )的疗法[4]。
CAR-T
Figure 3：BCMA-CAR-T治疗[4]
通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，CAR-T细胞上的抗BCMA的scFv与MM细胞表面的BCMA结合。使CAR-T细胞靶向MM细胞，激活释放细胞毒性因子，导致MM细胞死亡。相关管线：bb2121（BMS和bluebird bio）、LCAR-B38M（南京传奇和杨森）、CT053（科济生物）、P-BCMA-101（Poseida Therapeutics）等。
BiTE
Figure 4：BCMA-BiTE治疗[4]
BiTE的一端与BCMA抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而将T细胞募集到MM细胞周围，进而杀伤MM细胞。相关管线：AMG420（安进）等。
ADC
Figure 5：BCMA-ADC治疗[4]
将抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起，通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出细胞毒性剂发挥作用。相关产品及管线：GSK2857916（GSK）、MEDI2228（MedImmune）等。
BCMA靶向免疫治疗市场
据不完全统计，MM市场2017年为139亿美元，预计2027年将达到近287亿美元[5]。伴随anti-BCMA疗法的加入，MM市场格局也将发生根本改变：预计到2027年，全球8大主要市场国家（美、中、日、德、英、法、意、西、）主要销售额将来源于anti-BCMA疗法（35.5%）及anti-CD38抗体药（30.5%）[6]，如此大的市场想必也是BCMA火热的原因。
Figure 6：MM药物2017至2027年市场情况[6]
关于靶向BCMA的肿瘤免疫治疗中，无论是CAR-T、BiTE还是ADC疗法，其最核心的是要拿到特异性好和亲和力高的抗BCMA单克隆抗体，这样才能在后续的人源化改造、双特异性抗体开发、药物偶联等工作中有所依托。下篇文章我们将围绕缔码生物成熟的哺乳动物细胞表达和独创的DimAbTM重组单克隆抗体技术平台，重点展示针对BCMA靶点的整套研发流程及产品数据（BCMA相关抗原和重组兔单抗、抗BCMA人源化抗体、抗BCMA-CD3人源化双特异性抗体）。
未来，我们希望和对该靶点感兴趣的机构一起合作，继续深入开发以BCMA为靶点的功能性抗体产品。目前BCMA相关抗原、Anti-BCMA兔单抗、Anti-BCMA-CD3双特异性抗体已上线，欢迎垂询和测试。
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